Nature发到手软，诺奖为时不远，这位大佬再获新突破！
微著
2020-11-10
John F. Hartwig是国际著名有机化学家，美国国家科学院院士。John F. Hartwig团队长期致力于过渡金属催化反应及机理的研究，发展了无导向基团的高选择性芳烃及烷烃C-H键官能团化，过渡金属催化的卤代芳烃形成芳香胺和芳基醚，羰基化合物的α-芳基化 ，以及丙烯基碳酸酯不对称胺化和烷基化的新反应。以他的名字冠名的人名反应Buchwald-Hartwig偶联反应，在芳胺合成领域颇有影响。John F. Hartwig在Nature等顶级期刊发表了大量重要研究成果，可谓发到手软。就在不久前，2020年9月，John F. Hartwig刚刚入选2020年度“引文桂冠奖”，而“引文桂冠奖”一向被视为诺奖风向标。其获奖原因为：对有机金属化学的贡献，特别是通过钯催化实现胺与芳基卤化物偶联形成碳—氮键的布赫瓦尔德-哈特维希反应。
就在昨天，2020年11月5日，John F. Hartwig又在Nature发表论文，报道了烯烃手性胺化新策略。1.首次实现对脂肪族非端基烯烃的位点/立体选择性胺化2.通过氮杂环有机胺作为氨化原料，对中间体构型结构控制提高反应位点、立体选择性加氢胺化（Hydroamination）反应是一种通过胺基N-H键对烯烃进行加成的反应，作为一种基础的反应过程，能够对种类丰富的烯烃、有机胺化学品出发，以原子经济性的过程构建有机胺。手性有机胺广泛存在于大量天然产物、药物分子中。在手性胺合成领域中，烯烃底物局限在共轭/含高度应力/端基烯烃等，仅有少数几种能够对惰性的分子内烯烃进行直接加成N-H，而且已有的方法中在导向基驱动的直接对映选择性惰性烯烃反应的对映选择性都不是特别令人满意。有鉴于此，加州大学伯克利分校John F. Hartwig等人报道了一种离子型Ir催化剂体系，对大量惰性分子内（环状、非环状）烯烃实现了高对映选择性手性胺合成。该方法学中的催化剂设计为三氟磺酰胺（triflimide）作为配对阴离子，在新型联苯双膦配体修饰Ir作为催化剂；以2-胺基-6-甲基吡啶作为胺基化试剂。在该反应方法学中，以2-胺基吡啶作为双齿配体结合到Ir上，随后分子内烯烃配位到Ir-胺基吡啶上，发生迁移插入反应构建Ir-吡啶胺-乙基六元环结构中间体，该环金属中间体能够抑制β-H消除反应，以较高的选择性通过还原消除合成手性有机胺。
图2. 脂肪非端基烯烃的胺基化反应方法Scheme该反应中通过修饰在吡啶上的2-胺基，吡啶环中的氮参与到胺基化中间体，导致胺化反应的位点选择性、反应对映选择性得以改善。作者考察了不同结构氮杂环胺的反应活性，2-胺基吡啶没有反应活性，2-胺基-6-三氟甲基吡啶的产率为51 %，2-胺基-6-甲基吡啶的产物达到73 %。但是产物是三种位点修饰的混合物。因此，进一步的对Ir配位的有机联苯双膦配体进行优化，改善产物中胺位点选择性，在产物中实现了89 %的胺化位点选择性，手性选择性达到97 % ee。分别对烯烃、胺基吡啶、催化剂进行反应动力学研究，结果显示反应速率和Ir催化剂的浓度呈一级反应；2-胺基-6-甲基吡啶会降低反应速率，呈负反应级数；烯烃能显著提高反应速率。进一步的，通过DFT计算对反应中间体立体结构进行计算，发现立体位阻、电子结构同时改善了中间体结构选择性，实现了较高的产物立体选择性。总之，这项研究首次实现对脂肪族非端基烯烃的位点/立体选择性胺化，通过氮杂环有机胺作为氨化原料，对中间体构型结构控制提高反应位点、立体选择性。Yumeng Xi, Senjie Ma & John F. Hartwig*, Catalytic asymmetric addition of an amine N–H bond across internal alkenes, Nature 2020,DOI: 10.1038/s41586-020-2919-zhttps://www.nature.com/articles/s41586-020-2919-z
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