Nature：染色体碎裂可促进癌症中基因扩增的进化
先知报道
局部染色体扩增通过介导癌基因的过表达来促进癌症的发生，并通过增加其作用会降低抗癌药功效的基因表达来促进癌症治疗耐药性的产生。有鉴于此，美国加州大学圣地亚哥分校的Don W. Cleveland和Peter J. Campbell等研究人员，发现染色体碎裂可促进癌症中基因扩增的进化。
本文要点
1）研究人员对产生化学治疗抗性的克隆细胞分离株进行了全基因组测序，结果表明，通过依赖于聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）和DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PKcs）催化亚基的机制，染色体碎裂是环状染色体外DNA（ecDNA）扩增的主要驱动力 。
2）纵向分析显示，通过另外几轮染色体碎裂，ecDNA的结构进化进一步提高了药物耐受性。原位Hi-C测序表明，ecDNA优先束缚在染色体末端附近，当存在DNA损伤时它们会重新整合。
3）最初在低水平药物选择下形成的染色体内扩增经历了连续的断裂-融合-桥接循环，从而产生了长度超过100兆碱基的扩增子，并被夹在间期桥接中，然后碎裂，从而产生了微核，其微囊化的ecDNA是染色质碎裂的底物。
4）研究人员确定了与获得性抗药性或癌基因扩增相关的人类癌症中与局部基因扩增相关的相似基因组重排图谱。
本文研究表明，染色质碎裂是加速基因组DNA重排以及扩增为ecDNA的主要机制，并能够快速获得对变化生长条件的耐受性。
参考文献：
Ofer Shoshani, et al. Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer. Nature, 2020.
DOI：10.1038/s41586-020-03064-z
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03064-z
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