Nature：IspH抑制剂可杀死革兰氏阴性菌并调动免疫清除

先知报道

2020-12-26

异戊二烯对所有生物的生存至关重要，它们发挥维持膜稳定性和介导诸如呼吸的核心功能。IspH是类异戊二烯合成过程中甲基赤藓糖醇磷酸途径中的一种酶，对于革兰氏阴性细菌、分枝杆菌和apicomplexans来说是必不可少的。后生动物中不产生其底物（E）-4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基焦磷酸（HMBPP），在人和其他灵长类动物中，它以极低的浓度激活细胞毒性Vγ9Vδ2T细胞。有鉴于此，美国威斯塔研究所的Farokh Dotiwala和Joseph M. Salvino等研究人员，发现IspH抑制剂可杀死革兰氏阴性菌并调动免疫清除。

本文要点

1）研究人员发现了一类IspH抑制剂，并通过结构导向的类似物设计将其效价提高至纳摩尔水平。

2）将这些化合物修饰做为前药处理细菌后，研究人员发现它们可以杀死几种耐多药的临床分离细菌菌株，其中包括不动杆菌属，假单胞菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、弧菌、志贺氏菌、沙门氏菌、耶尔森氏菌、分枝杆菌和芽孢杆菌，而对哺乳动物细胞是相对无毒的。

3）蛋白质组学分析表明，用这些前药处理过的细菌与条件性IspH抑制后的细菌相似。值得注意的是，这些前药还可以在细菌感染的人源化小鼠模型中诱导人Vγ9Vδ2T细胞的扩增和活化。

本文研究表明，这些前药通过细胞毒性γδT细胞协同杀死细菌的同时产生快速的免疫反应，这可能会限制抗生素耐药细菌种群的增加。

参考文献：

Kumar Sachin Singh, et al. IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. Nature, 2020.

DOI：10.1038/s41586-020-03074-x

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x