JACS：仲胺通过与苯丙胺酸tRNA合成酶的高选择性结合抑制革兰氏阴性菌生长

先知报道

2021-01-12

抗生素治疗耐药革兰氏阴性菌感染面临迫切需求但是其研发具有挑战性。有鉴于此，美国哈佛大学的Daniel Kahne等研究人员，发现简单的仲胺通过与苯丙胺酸tRNA合成酶的高选择性结合抑制革兰氏阴性菌生长。

本文要点

1）利用基于细胞的筛选，研究组发现了一个简单的二级胺，可以抑制野生大肠杆菌和鲍氏不动杆菌的生长，但不影响革兰氏阳性生物枯草杆菌的生长。大肠杆菌和鲍氏不动杆菌中耐药性突变专门体现在胺酰-tRNA合成酶PheRS。

2）研究人员证实了在生物化学上化合物抑制了这些生物中的PheRS，并表现出对枯草杆菌或人的PheRS不抑制。结构表明，化合物的苄基模拟了苯丙氨酸上的苄基。另一个胺取代基，2-(1-环己烯基)乙基基团，在其结合处诱导了一个疏水口袋。

3）通过生物信息学分析和突变，研究人员展示了这个极度简单分子结构诱导产生一个互补口袋从而提供第二个取代基的能力，解释了其对革兰氏阴性PheRS的高选择性。

4）这个二级胺结构针对野生革兰氏阴性病菌有活性但是对哺乳细胞没有细胞毒性。

本文的研究发现有可能被开发用于联合抗生素疗法治疗革兰氏阴性菌感染。

参考文献：

Vadim Baidin, et al. Simple Secondary Amines Inhibit Growth of Gram-Negative Bacteria through Highly Selective Binding to Phenylalanyl-tRNA Synthetase. JACS, 2020.

DOI：10.1021/jacs.0c11113

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c11113