长春应化所曲晓刚研究员课题组2020年代表性成果集锦

小奇

2021-01-18

奇物论联合纳米人编辑部对2020年国内外重要科研团队的代表性成果进行了梳理，今天，我们要介绍的是中国科学院长春应用化学研究所稀土资源利用国家重点实验室，化学生物学实验室曲晓刚研究员课题组。

曲晓刚，中科院长春应用化学研究所稀土资源利用国家重点实验室研究员， 所学术委员会副主任，化学生物学实验室主任。主要致力于化学与生物学交叉研究领域，研究方向包括化学调控生物分子构像与功能，药物与靶分子作用机制，生物动力学及热力学，生物功能材料等。主要成果包括：利用化学、生物物理、分子生物学、细胞学及材料化学等多学科交叉优势，在对重要蛋白和基因识别、供能调控及潜在应用等方面做了大量系统的研究工作。为认识和调控重要的与疾病发生、发作相关的生物化学过程提供重要依据。

以下是课题组研究的主要方向：

1.DNA靶向配体设计、手性识别及功能调控

2.阿尔茨海默症（AD）的药物设计与合成

3.新型人工酶-纳米酶的设计合成与应用

4.细胞行为动态调控

以下按照四个部分对曲晓刚团队2020年期间发表的部分成果进行归纳，供大家学习和交流。

Part 1. 纳米酶

Part 2. 靶向药物递送

Part 3. 光学诊疗试剂

Part 4. 可视化抗菌创可贴

一、纳米酶

1. JACS: 仿生纳米酶用做H2O2稳态干扰物，显著增强化学动力学治疗效果

化学动力疗法（CDT）的有限疗效与肿瘤细胞中细胞内过氧化氢量不足密切相关。尽管已经付出了巨大的努力，但仍然缺乏具有直接和安全的H₂O₂供应能力的CDT试剂。有鉴于此，中国科学院长春应用化学研究所的曲晓刚和任劲松受癌细胞中H₂O₂生成和消除的平衡启发，合成了一种基于仿生纳米酶的H₂O₂动态平衡破坏剂，通过促进H₂O₂的产生和抑制H₂O₂的消除来提高细胞内H₂O₂的水平，从而显著增强CDT疗效。

本文要点：

1）首先合成了ZIF-67纳米颗粒，其次在ZIF-67纳米颗粒上修饰小分子抑制剂3-氨基-1,2,4-三唑（3-AT），最后，在纳米材料表面包裹PEG最终得到纳米酶（PZIF67-AT）。

2）具有类超氧化物歧化酶活性的纳米酶可以将O₂^.-转化为H₂O₂，从而促进H₂O₂的产生。同时，纳米酶可以消耗谷胱甘肽，3-AT可以抑制纳米酶本身的过氧化氢酶活性，从而减少了H₂O₂向H₂O的转化。因此，精准设计的破坏剂扰乱了H₂O₂的平衡，并导致H₂O₂在癌细胞中的积累。升高的H₂O₂浓度最终将放大基于类Fenton 反应的CDT效果。此外，PZIF67-AT很容易在活体动物中代谢和清除，保证了其良好的生物相容性。

3）不仅为临床设计了一种具有H₂O₂供给能力的具有增强CDT效果的CDT替代剂，而且为仿生材料的设计提供了新的灵感。

Yanjuan Sang et al. Bioinspired Construction of a Nanozyme-Based H₂O₂ Homeostasis Disruptor for Intensive Chemodynamic Therapy. J. Am. Chem. Soc., (2020)

DOI: 10.1021/jacs.9b12873

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.9b12873

2. Biomaterials：可被激活的超小纳米酶发生器用于增强穿透和深层催化治疗

设计开发可在肿瘤微环境中被激活的超小纳米酶能够有效克服传统活性氧基纳米试剂的肿瘤穿透深度，外部能量的组织穿透深度有限、对氧气严重依赖以及非特异性毒性等缺陷。中科院长春应化所曲晓刚研究员将葡萄糖氧化酶(GOx)和超小的过氧化物纳米酶嵌入酸解性的 ZIF-8中，构建了一种具有级联反应能力的纳米系统，并将这种具有增强的肿瘤穿透深度的超小纳米酶发生器用于深度催化治疗。

本文要点：

1）在肿瘤的偏酸性微环境中，瘤内的葡萄糖所产生的葡萄糖酸可逐渐诱导ZIF-8解离，进而释放超小的过氧化物酶纳米酶，实现显著的瘤内穿透效果。另一方面，生成的寿命相对较长的过氧化氢可在随后被过氧化物纳米酶催化生成高毒性的羟基自由基，从而实现深度催化治疗。

2）研究结果表明，该纳米平台不仅可以极大地增强纳米酶在肿瘤中的穿透能力，而且可以在不需要氧气参与和外部能量输入的情况下直接诱导产生ROS，从而彻底避免了传统ROS基纳米试剂在极度乏氧环境下的失活情况，最终实现了优异的深度催化治疗效果。

Xinping Liu. et al. Tumor-activatable ultrasmall nanozyme generator for enhanced penetration and deep catalytic therapy. Biomaterials. 2020

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220305093

3. ACS Nano：生物相容性NIR-Ⅱ纳米酶用于头皮和颅骨淀粉样蛋白沉积的时空非侵入性衰减

光疗，如光动力疗法和光热疗法，在调控阿尔茨海默氏症β-淀粉样蛋白(Aβ)自组装方面具有巨大的潜力。遗憾的是，目前对阿尔茨海默病(AD)的光疗工作仅采用可见光或第一近红外(NIR-I)光，组织穿透性有限，无法避免通过致密的颅骨和头皮损伤AD患者附近的正常组织。为了克服AD光疗的缺点，中科院长春应用化学研究所曲晓刚等人在此报道了一种淀粉样蛋白靶向、N掺杂的三维介孔碳纳米球(KD8@N-MCNs)作为第二近红外(NIR-II)PTT试剂。

本文要点：

1）KD8@N-MCNs的利用使得在NIR-II窗口中通过头皮和颅骨对Aβ聚集体进行光热解离成为可能，而不会损伤附近的正常组织。

2）KD8@N-MCNs同时具有超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，可以清除细胞内多余的活性氧，减轻体内的神经炎症。

3）此外，KD8@N-MCNs由于在纳米球表面共价接枝了KLVFFAED的靶肽，可以有效地跨越血脑屏障。体内研究表明，KD8@N-MCNs减少了3xTg-AD小鼠模型中Aβ的沉积，改善了记忆缺陷，并减轻了神经炎症。

综上所述，此工作提供了一种生物相容性和非侵入性的方法来减轻AD相关的病理改变。

Mengmeng Ma, et al. A Biocompatible Second Near-Infrared Nanozyme for Spatiotemporal and Non-Invasive Attenuation of Amyloid Deposition through Scalp and Skull. ACS Nano, 2020.

DOI: 10.1021/acsnano.0c02733

https://doi.org/10.1021/acsnano.0c02733

4. Chem. Sci：构建手性人工酶以在活细胞中实现对映选择性催化

作为人工酶家族的新成员，纳米酶相比天然酶来说具有一些突出的优势，例如其在恶劣环境下的高稳定性、易于大规模生产、储存时间长、成本低和对生物降解的抵抗力强等。然而，如何设计具有高选择性特别是高对映体选择性的纳米酶仍然是一个很大的研究挑战。中科院长春应化所曲晓刚研究员提出了一种新型的构建手性人工过氧化物酶的方法。

本文要点：

1）实验从天然酶辣根过氧化物酶(HRP)的结构出发，以铁磁性纳米粒子(Fe₃O₄ NP)为催化内核，以带有氨基酸的手性聚合物外壳为手性选择器，构建了一系列立体选择性纳米酶(Fe₃O₄@Poly(AA))。其中，Fe3O4@Poly(D-Trp)表现出最高的对映选择性。有趣的是，实验通过利用L-Trp取代D-Trp，它们的对映体选择性则会发生逆转，其选择性系数高达5.38，甚至高于HRP。动力学参数、透析实验、分子模拟以及活化能表明，D-/L-Trp的选择性来源于其聚合物外壳的D-/L-Trp附加物，这也使得D-/L-酪氨醇具有更好的亲和力和催化活性。

2）此外，通过利用荧光标记的FITC酪氨醇_L和RhB-酪氨醇_D，实验证明了该人工过氧化物酶可以催化绿色或红色荧光的手性酪氨醇，从而在酵母细胞、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草杆菌之间选择性地标记活酵母细胞。综上所述，这项研究工作也为更好地设计立体选择性人工酶开辟了新的途径。

Ya Zhou. et al. Construction of a chiral artificial enzyme used for enantioselective catalysis in live cells. Chemical Science. 2020

DOI: 10.1039/d0sc03082a

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/sc/d0sc03082a#!divAbstract

5.Angew：仿生构建具有类伪足表面的MOF@COF纳米酶以用于抑制细菌

许多MOFs结构具有模拟酶的功能，但由于其催化活性较低，其在催化和治疗方面的效果往往不尽人意。中科院长春应化所曲晓刚研究员和任劲松研究员对,利用源于自然的灵感，设计了一种具有高效的过氧化物模拟酶活性的MOF@COF纳米酶。

本文要点：

1）该纳米酶以MOF的金属节点为活性中心,随后生长的COF结构会产生多级纳米空腔以在活性位点附近形成合适的孔环境，可以富集并激活底物分子,进而增强对细菌的抑制作用。

2）此外，COFs具有的类伪足表面使得该系统能够有效地捕捉细菌，从而进一步增强该纳米酶的治疗效率。综上所述，这一研究不仅可以促进新型纳米酶的发展，而且也将拓宽MOF/COF基杂化材料的生物学应用。

Lu Zhang. et al. Nature-Inspired Construction of MOF@COF Nanozyme with Active Sites in Tailored Microenvironment and Pseudopodia-like Surface for Enhanced Bacterial Inhibition. Angewandte Chemie International Edition. 2020

DOI: 10.1002/anie.202012487

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202012487

6.JACS：仿生纳米酶选择性协同清除阿尔茨海默病模型外周β淀粉样蛋白

外周β淀粉样蛋白（Aβ）的清除有助于克服血脑屏障（BBB）障碍，消除与阿尔茨海默病（AD）相关的脑源性Aβ。即便如此，当前开发的清除外周Aβ的治疗方法仍面临着如何避免某些生物分子的干扰以及如何防止触发免疫反应和凝血的挑战。在此，中科院长春应用化学研究所曲晓刚等人设计并合成了一种具有增强蛋白质吸附抗性，最小化免疫原性和增强生物相容性的仿生纳米酶（Cu_xO@EM-K）。

本文要点：

1）Cu_xO@EM-K由包裹有修饰3xTg-AD小鼠红细胞膜和Aβ靶向五肽KLVFF的Cu_xO纳米酶制成。

2）KLVFF是Aβ特异性配体，可与红细胞膜协同作用以选择性捕获血液中的Aβ。同时，红细胞膜涂层可阻止蛋白质冠的形成，从而保持生物流体中Cu_xO@EM-K的Aβ靶向能力。

3）更重要的是，具有多种抗氧化酶样活性的Cu_xO核稳定了红细胞外膜，同时减轻了Aβ诱导的膜氧化损伤，使吸附Aβ必不可少的系统循环得以延长。

4）体内研究表明，在广泛使用的3xTg-AD小鼠模型中，Cu_xO@EM-K不仅可以减少血液和大脑中的Aβ负荷，而且可以改善记忆缺陷。而且，Cu_xO@EM-K对3xTg-AD小鼠无明显毒性。

综上所述，这项工作为开发与AD相关的外周Aβ的生物相容性和协同清除提供了一个范例。

Mengmeng Ma, et al. Self-Protecting Biomimetic Nanozyme for Selective and Synergistic Clearance of Peripheral Amyloid-β in an Alzheimer’ Disease Model. J. Am. Chem. Soc., 2020.

DOI: 10.1021/jacs.0c08395

https://doi.org/10.1021/jacs.0c08395

二、靶向药物递送

7. Chem：中性粒细胞膜导向生物正交法合成炎症靶向手性药物

本文研究亮点：

1）手性MSN-Pd催化剂用于体内ATH生物正交反应

2）中性粒细胞膜赋予催化剂炎症靶向性

3）手性模型药物布洛芬通过靶向性ATH合成以减轻炎症

靶向生物正交催化在局部前药活化方面具有巨大潜力。尽管对映体纯药物在临床中至关重要，但几乎没有报道通过生物正交反应在生物体内合成手性药物。为了实现这一目标，长春应化所曲晓刚研究员等人使用甲酸钠作为生物相容性还原剂，构建了手性改性Pd催化剂用于不对称转移氢化（asymmetric transfer hydrogenation，ATH）反应。

本文要点:

1）通过结合ATH反应和嗜中性粒细胞膜的趋化性，本文实现了活细胞中炎症部位选择性手性药物的合成。

2）作为概念的证明，研究人员通过靶向ATH反应原位合成了手性模型药物布洛芬，以减轻作为体内模型的小鼠爪中的炎症。与对照相比，中性粒细胞膜包覆的手性Pd催化剂在抗炎作用中同时表现出靶向炎症的能力和对映选择性。这项研究可以为靶向性前药活化中的生物正交催化提供新的视角。

Zhi Du, et al., Neutrophil-Membrane-Directed Bioorthogonal Synthesis of Inflammation-Targeting Chiral Drugs. Chem 2020.

https://doi.org/10.1016/j.chempr.2020.06.002

8. Chem. Sci：类酚基团功能化的石墨烯量子点用于高效治疗急性肾损伤

急性肾损伤(AKI)是一种以快速丧失肾代谢功能为特征的综合征，其死亡率很高。在AKI期间，肾脏内活性氧(ROS)的过量产生被认为是造成肾功能衰竭的主要原因。然而，目前可治疗AKI的抗氧化剂往往缺乏良好的抗氧化效果及肾脏富集效率。在此，中科院长春应化所任劲松研究员和曲晓刚研究员受天然酚类抗氧化剂结构的启发，构建了具有高效清除ROS和肾脏富集能力的类酚基团功能化的石墨烯量子点(h-GQDs)，并将其用于对AKI进行抗氧化治疗。

本文要点：

1）与天然多酚相似的是，h-GQDs中丰富的类酚基团被证明是其发挥抗氧化作用的关键活性成分。进一步的机理研究表明，h-GQDs的超高抗氧化活性其实不仅来源于类酚基团，还与相邻类酚基团之间的协同作用以及对h-GQDs上的羰基的去除有关。

2）在AKI小鼠模型中，实验证明了仅用临床抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)的十六分之一剂量的h-GQDs就能有效保护肾脏不受氧化损伤，且无毒副作用产生。这一研究工作证明了利用结构-活性关系可以促进高性能碳基抗氧化平台的开发，进而用于治疗AKI和其他ROS相关的疾病。

Huan Wang. et al. Phenol-Like Groups Functionalized Graphene Quantum Dots Structurally Mimicking Natural Antioxidants for Highly Efficient Acute Kidney Injury Treatment. Chemical Science. 2020

DOI: 10.1039/D0SC03246H

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/sc/d0sc03246h#!divAbstract

9. ACS Nano：用于增强化疗/化学动力学协同治疗的智能纳米颗粒遥控自毁巨噬细胞

巨噬细胞可以穿透肿瘤中心缺氧区，在肿瘤药物递送方面具有巨大的潜力。然而，如何防止早期药物泄漏，和充分在肿瘤部位释放治疗药物，是目前基于巨噬细胞的药物递送系统（MDDSs）面临的一大挑战。此外，这些MDDSs在实体瘤中会遇到耐药性和缺氧的微环境，这进一步影响了其治疗效果。因此，通过将智能纳米粒子(载阿霉素(DOX)的介孔碳纳米球包裹在MnO₂壳中)内化到巨噬细胞中，中科院长春应用化学研究所曲晓刚、任劲松等人开发了一种用于增强化疗/化学动力协同治疗的巨噬细胞载体(MMDM)。

本文要点：

1）产生的MMDM可以避免过早药物泄漏导致的细胞功能障碍，并最大限度地维持细胞活力。

2）在肿瘤组织中积聚后，MMDM可以在近红外激光下被破坏，使纳米颗粒从载体巨噬细胞中充分释放出来。然后，释放的纳米颗粒可以分解肿瘤微环境中的H₂O₂产生O₂，以缓解肿瘤缺氧。

3）同时，纳米颗粒的MnO₂壳层被细胞内的谷胱甘肽还原为Mn²⁺，引发DOX的释放，从而增强Mn²⁺介导的类Fenton反应。

综上所述，这项研究为基于巨噬细胞的递送系统提供了一种有趣的策略，可用于增强化疗/化学动力协同治疗。

Panpan Sun, et al. A Smart Nanoparticle-Laden and Remote-Controlled Self-Destructive Macrophage for Enhanced Chemo/Chemodynamic Synergistic Therapy. ACS Nano, 2020.

DOI: 10.1021/acsnano.0c06290

https://doi.org/10.1021/acsnano.0c06290

三、光学诊疗试剂

10. ACS NANO:近红外双促进非均相铜纳米催化剂用于体内高效生物正交化学

由于具有较好的稳定性和生物安全性，非均相铜纳米颗粒（CuNPs）作为Cu（I）催化的叠氮二烷基环加成（CuAAC）反应的有力候选材料。但由于Cu（0）本身活性差，限制了其广泛的生物应用。中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究员团队利用生物相容性非均相铜纳米催化剂在近红外（NIR）照射下的的光动力和光热效应对CuAAC反应进行了双重促进。

本文要点：

1）非均相铜纳米催化剂在NIR照射下的光动力学活性可以促进Cu（0）向Cu（I）的转化，加速CuAAC的催化过程。

2）非均相铜纳米催化剂在NIR照射下的较高的光热转换效率（η=50.6%）可以提高反应的局部温度，进一步促进整个反应的进行。

3）从细胞实验到到线虫的活体系统及小鼠体内肿瘤治疗实验发现，在NIR照射下，荧光激活和药物合成明显加快。该研究为高催化性能和效率完成CuAAC反应有很好的指导意义。

You, Y., et al., Near-InfraredLight Dual-Promoted Heterogeneous Copper Nanocatalyst for Highly EfficientBioorthogonal Chemistry In Vivo. ACS Nano. 2020;14(4):4178‐4187.

doi:10.1021/acsnano.9b08949.

https://dx.doi.org/10.1021/acsnano.9b08949

11.Nano Letters：自推进式主动光热纳米游泳器，用于清除体内深层生物膜

增加抗菌药物对生物膜的渗透性是提高治疗效果、减缓抗生素耐药性的有效策略。在此，中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚等人设计了一种近红外(NIR)光驱动的纳米级游泳器(HSMV)来应对这一挑战。

本文要点：

1）在近红外光照射下，由于非对称分布的AuNPs的光热转化作用，HSMV能够在5min内高效地自我推进并穿透到生物膜中。

2）万古霉素(Van)的局部热(∼45℃)和热触发释放可将光热治疗和化疗有效地结合在一个系统中。

3）HSMV的主动运动增加了光热治疗(PTT)的有效距离，提高了抗生素的治疗指数，使体外生物膜去除率达到90%以上。值得注意的是，HSMV可以在10分钟的激光照射下消除体内生长的金黄色葡萄球菌生物膜，而不会对健康组织造成损害。

综上所述，这项工作可能会为体内治疗生物膜相关感染的治疗策略提供帮助。

Tingting Cui, et al. Self-Propelled Active Photothermal Nanoswimmer for Deep-Layered Elimination of Biofilm In Vivo. Nano Lett., 2020.

DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c02767

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c02767

12. Chem. Sci：靶向驱动的自组装超分子用于选择性治疗阿尔茨海默病

对淀粉样蛋白（Aβ）进行光氧化被认为是治疗阿兹海默病(AD)的一种有效方法。然而，现有的光敏剂往往不能穿透血脑屏障(BBB)以及对Aβ进行选择性光氧化，因此其治疗效果较差，并会产生严重的脱靶毒性。中科院长春应化所曲晓刚研究员设计了一种具有增强BBB穿透能力和可切换光活性的自组装超分子(PKNPs)，并证明其可以在体内有效地防止Aβ发生聚集。

本文要点：

1）实验通过对靶向Aβ的多肽KLVFF和FDA批准的卟啉衍生物(5-(4-羧基)-10,15,20-三苯卟啉)进行自组装以制备了PKNPs。由于PKNPs具有光热效应，因此在激光辐照下，PKNPs对BBB的通透性比单独的卟啉高出8.5倍。此外，PKNPs在与Aβ发生选择性相互作用后，它会从球形形态转变为非晶态形态，从而实现了光热活性向光动力活性的转变，进而可以选择性地氧化Aβ。

2）体内实验表明，PKNPs可以有效地缓解氧化石墨烯诱导的神经毒性，延长常用的AD转基因秀丽隐杆线虫CL2006的寿命。综上所述，这一研究工作将自组装超分子作为可切换型光学诊疗试剂，从而为选择性地预防Aβ聚集和相关的神经毒性提供了一条新的途径。

Zhenqi Liu. et al. Target-driven Supramolecular Self-assembly for Selective Amyloid-β Photooxygenation Against Alzheimer’s Disease. Chemical Science. 2020

DOI: 10.1039/D0SC04984K

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/sc/d0sc04984k#!divAbstract

四、可视化抗菌创可贴

13. ACS central science:一种便携式的可视化创可贴用于定点检测和治疗细菌感染

对于细菌感染和细菌耐药性的前期监测对于选择治疗方案非常重要。然而，常用的电阻传感方法受时间、专业人员要求和昂贵仪器的限制。尤其是现在抗生素的滥用加速了细菌耐药性的过程。中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究员团队构建了一种便携式纸基创可贴（PBA），该创可贴在检测到耐药性后，即可实施选择性抗菌策略。

本文要点：

1）合成了一种卟啉基金属有机骨架，在其内部负载氨苄西林（抗生素，治疗多种细菌感染），在其外部包裹壳聚糖，以吸引带负电荷的细菌，实现酸敏感药物释放。

2）溴麝香草酚蓝（BTB）对感染部位的酸性环境有反应，颜色由绿色变为黄色。因此将上述纳米材料及BTB整合到纤维素纸中，制备出PBA。

3）对于敏感性细菌（DS）引起的感染，PBA由绿色变为黄色，并释放抗生素以根除DS-E.coli（基于抗生素的化疗）。

4）对于耐药性细菌（DR）引起的感染，PBA由黄色变为红色，并补充光照以消除耐药性。与传统的基于光动力学疗法（PDT）的抗菌策略相比，可以用肉眼实时跟踪耐药情况，减轻了靶外副作用（基于卟啉基金属有机骨架的PDT疗法）。

5）PBA性能优良、成本低、操作方便优点，可以开发出适合实际应用的PBA。

Sun, Y., et al., ColorimetricBand-aids for Point-of-Care Sensing and Treating Bacterial Infection. ACSCentral Science 2020, 6 (2), 207-212.

doi:10.1021/acscentsci.9b01104

https://doi.org/10.1021/acscentsci.9b01104

此外，曲晓刚团队2020年还发表了其他相关的高水平研究论文，由于篇幅关系就不在此一一展示，感兴趣的读者可前往该课题组网站进行学习。课题组网站：http://yjsb.ciac.cas.cn/dsjj/wjhx_hxswx/201905/t20190507_486687.html

个人简介：

曲晓刚博士，中科院长春应用化学研究所稀土资源利用国家重点实验室研究员， 所学术委员会副主任，化学生物学实验室主任。1995 年在中科院长春应化所获博士学位并获中科院院长奖；1996-2002 在美工作学习， 曾师从加州理工学院诺贝尔奖获得者A. H. ZewaiI 教授；2006.12-2007.5 UCSB 访问教授，与诺贝尔奖获得者Alan J. Heeger 实验室开展合作研究。国家杰出青年基金获得者（2002）， 英国皇家化学会会士（ FRSC) ， 昆士兰大学荣誉教授， 目前担任刊J Mater Chem B 和Mater Adv 副主编，J Inorg Biochem, Chemosensors, Mater Today Chem, 高等学校化学学报， 稀土学报， 应用化学等期刊编委。

主要从事化学与生命科学交叉的新兴领域。获美国授权专利1 项，中国授权专利11项。论文被评为2006 年国际“百篇优秀基因治疗论文“ ，2013 年”中国百篇最具影响国际学术论文“。目前共发表论文390 余篇，SCI 他引> 2.61 万次，SCI H-index 86；2017-2019 连续3 年入选科睿唯安（CIarivate Analytics) 全球" 高被引学者(Highly Cited Resea rchers)" ；第七届国际四链核酸会议主席；多次在国际及国内会议作大会报告和邀请报告。