三院院士Robert Langer新型给药方式获得新进展！

小奇

2021-01-25

生物制剂的给药通常限于肠胃外途径，如肌肉注射给药，这往往会引发对打针的恐惧和不适，特别是小孩子更是不愿意打针，从而潜在地影响患者的依从性。生物制剂已经改变了我们有效治疗多种疾病的能力，包括糖尿病、生长激素功能不足和酶缺乏症，这些都需要基于蛋白质和核酸的疗法。但是，生物制剂通常在胃肠道中会被降解或吸收不良。因此，注射已成为这些疗法的标准给药方式。

但是，注射会引起针刺受伤、感染风险以及对局部组织的潜在伤害。除了会给某些成人和儿童带来主要压力外，注射还会导致永久性神经损伤、肌肉纤维化和血管损伤，对早产儿或小婴儿造成不利影响。因此，需要替代的药物递送方式和途径。

目前，已经开发了各种透皮药物输送系统，包括微针、超声、微型喷射和离子电渗疗法，并且在某些情况下已经达到临床评估。同时，用于改善透皮和胃肠道通透性的几种非物理或基于增强剂和制剂的方法已进入临床，并获得了美国FDA的批准。在现有的输送系统中，研究人员能确定微针（MN）贴片是有希望的候选方案，可以满足接受生物疗法的弱势人群（如儿科和老年患者）的需求。

MN贴剂提供了一种固体基质，具有高载药量、结构完整性以促进渗透性给药的潜力，以及可以最大程度地在组织内溶解和递送的材料制造选择。为了允许高药物装载的递送并克服保留贴剂的需求，研究人员认为口腔或颊粘膜是基于MN递送的潜在部位。尽管由于可及性，皮肤仍然是MN应用的主要目标，但颊腔（尽管其弯曲的性质和潮湿的表面）却成为当前MN递送的焦点。

成果简介：

鉴于此，麻省理工学院Giovanni Traverso教授和Robert Langer院士等人使用MNs将包括人胰岛素（HI）和人生长激素（hGH）在内的大分子传递到颊粘膜。成果发表在Science Advances上。

颊粘膜的优势

颊粘膜通过口腔的可及性和缺少角质层，再加上最小的疤痕和较快的相对伤口愈合，使得颊粘膜成为一个有吸引力的地方来进行药物递送，特别是对儿科人群。颊粘膜的其他优点包括它的中性pH值，不存在肝和肠首过代谢以及较少的消化酶。

图|颊MN贴片的概念和制造

药物装载率高

溶解性MN通常包含活性药物成分（API）或混合在生物相容性聚合物基质中的药物，其在与组织接触时会进行溶解以递送有效载荷。溶解MNs的有效载荷量通常受到API在聚合物基质中的大小和溶解度的限制。该课题组描述了一种新的制造技术来生产临床相关的高浓度MNs，能够将HI和hGH输送到颊粘膜。其药物装载率为60%（通常低于10％）。

图|MNs的溶解和标记物沉积动力学

负载稳定

HI负载的MN在5°和25°C下可稳定保存3个月，且二聚体形成率低。当添加到山梨糖醇制剂中时，海藻糖作为稳定剂没有明显的作用。粘合剂在API稳定性中起着关键作用。因此，每个API可能都需要配方开发，因为它必须与最合适的配方配对，并且可以添加其他稳定剂来帮助进一步稳定API。虽然在PVP MN给药后在猪血浆中检测到hGH，但仍需要一种更具相容性的聚合物作为粘合剂，以防止hGH氧化并提供相关的治疗剂量。

图|在不同条件下储存时，HI和hGH的稳定性

95%患者倾向贴片给药

为了评估该技术的可行性和可接受性，研究人员使用视觉模拟疼痛量表评分调查了100名人类志愿者与MN贴片相关的潜在不适和疼痛。研究表明，志愿者选择上颚和脸颊作为贴片的首选部位，并指出舌下间隙是最痛苦的。值得注意的是，研究人员没有将MN贴片的应用与皮下注射针头的放置进行比较。这可能会导致高估该贴片的疼痛评分。尽管如此，95%的参与者会选择该技术来注射流感疫苗，这表明MN阵列比传统的肠外给药更受欢迎。因此，预计那些害怕传统针头的人会接受MN技术作为递送手段。

图|口腔中MN贴片的人体可接受性试验

小结：

简言之，据报道应用于腭部的较低疼痛表明，使用MNs进行颊部给药尤其有益于儿科人群，尤其是那些限制每日注射疗法以治疗某些疾病如hGH缺乏症或糖尿病的人群。口腔粘膜的快速周转可以使MN贴片的日常使用成为可能。

参考文献：

Ester Caffarel-Salvador, et al., A microneedle platform for buccal macromolecule delivery. Science Advances 2021.

DOI: 10.1126/sciadv.abe2620

https://advances.sciencemag.org/content/7/4/eabe2620