Biomaterials副主编梁兴杰课题组2020年代表性成果集锦

NanoLabs

2021-02-22

奇物论联合纳米人编辑部对2020年国内外重要科研团队的代表性成果进行了梳理，今天，我们要介绍的是Biophysics Reports 和Biomaterials副主编、国家纳米科学中心梁兴杰研究员课题组。

梁兴杰课题组研究如何发展生物材料，利用纳米技术提高小分子化合物和生物大分子生物利用度的分子和细胞生物学机制，并探索新型纳米结构促进重大恶性疾病的药物疗效和临床治疗的方法；

基于对纳米载药颗粒的独特生物物理化学过程以及相关生物功能的理解，该课题组正在探寻通过提高药物分子的输运效率来达到显著改善治疗效果或者预防癌症和艾滋病的纳米生物技术，利用生物响应型纳米材料在细胞和组织水平提高药物安全性和治疗效果。作为通讯作者在国际一流期刊Nature Nanotechnology、Accounts of Chemical Research、PNAS、Advanced Materials、ACS Nano、Nano Lett、Cancer Research、Biomaterials等发表论文250余篇.

研究方向：纳米药物的设计合成、结构优化和功能测定及其临床应用中的生物机制。

下面，我们简要总结了梁兴杰研究员课题组2020年部分研究成果，供大家交流学习。

以下内容分为三个方面展开：

Part Ⅰ 生物响应型纳米材料

Part Ⅱ 光学治疗

Part Ⅲ 其他

一、生物响应型纳米材料

1. Nature Nanotech.: 纳米界变形金刚，用于癌症免疫治疗！

高效抗肿瘤疫苗的开发，特别是可以有效诱导人类T细胞启动的个性化疫苗，在目前仍然是一项难以攻克的挑战。鉴于此，国家纳米科学中心梁兴杰和清华大学李景虹院士等人报告了一种基于质子驱动纳米变形的疫苗（NTV），用于癌症免疫治疗。

该疫苗包括基于聚合物-肽结合物的纳米变形器和负载的抗原肽（AP）。在酸性内体环境中，基于纳米变形器的疫苗经历了从纳米球（直径约100 nm）到纳米片（长度或宽度几微米）的剧烈形态变化，从而机械破坏了内体膜并将抗原性肽直接递送至细胞质，并经过激活NLRP3炎性体途径激活免疫系统，进而诱导强大而安全的抗肿瘤免疫力。

Gong, N., et al. Proton-driven transformable nanovaccine for cancer immunotherapy. Nat. Nanotechnol. (2020).

https://doi.org/10.1038/s41565-020-00782-3

2. Theranostics：贵金属纳米材料在体内外诱导产生的生物适应性变化

国家纳米科学中心马晓溦助理研究员和梁兴杰研究员对贵金属纳米材料在体内外诱导的适应性变化相关研究进行了综述

本文要点：

（1）贵金属纳米材料(NMNs)的独特特性使其在治疗学、诊断学和生物成像领域有着广泛的应用前景。随着NMNs的应用逐渐普及， NMNs暴露和存在于组织器官中的可能性也更大，因此需要对其体内外的生物学效应进行细致的研究。当有NMNs存在后，组织和细胞往往会在形态和功能上发生一系列适应性变化。在细胞水平上，溶酶体、内质网、高尔基体、线粒体、细胞核等亚细胞器内积累想NMNs会干扰其功能，导致消化、蛋白质合成与分泌、能量代谢、线粒体呼吸、增殖等多种细胞功能发生改变。在动物水平上，代谢器官、呼吸器官、免疫相关器官和其他器官中的NMNs也会可引起这些器官发生显著的生理和病理变化，并影响其功能。由此可见，研究NMNs与组织和细胞之间的相互作用及其潜在机制对其未来的应用推广来说至关重要。

（2）作者在文章详细说明了NMNs诱导的生物体内外发生的适应性变化；讨论了如何设计NMNs以最大化有益的适应性变化同时避免不利的变化，为正确利用这些NMNs提供了重要的参考。

Qianqian Huang. et al. Adaptive changes induced by noble-metal nanostructures in vitro and in vivo. Theranostics. 2020

DOI: 10.7150/thno.42569

https://www.thno.org/v10p5649.htm

二、光学治疗

3. AM：双响应型Pt(IV)/Ru(II)双金属聚合物的抗耐药肿瘤研究

耐药性是癌症治疗中的一个主要问题。在此，中国科学技术大学吴思、国家纳米科学中心梁兴杰等人设计了一种双响应型Pt(IV)/Ru(II)双金属聚合物(PolyPt/Ru)，以治疗患者源性异种移植(PDX)模型中的顺铂耐药肿瘤。

本文要点：

1）PolyPt/Ru是一种两亲性ABA型三嵌段共聚物。亲水性A嵌段由生物相容性聚乙二醇(PEG)组成。疏水性B段含有还原响应型Pt(IV)和红光响应型Ru(II)部分。PolyPt/Ru自组装成纳米粒子，能有效地被顺铂耐药癌细胞摄取。

2）用红光照射含有PolyPt/Ru纳米粒子的癌细胞产生¹O₂，诱导聚合物降解，并触发Ru(II)抗癌剂的释放。同时，抗癌药物顺铂通过Pt(IV)部分的还原在细胞内环境中释放。释放的Ru(II)抗癌剂、顺铂和生成的¹O₂具有不同的抗癌机制，它们的协同作用抑制耐药癌细胞的生长。

3）此外，在PDX小鼠模型中，PolyPt/Ru纳米粒子能抑制肿瘤生长，因为它们在血液中循环，在肿瘤部位聚集，表现出良好的生物相容性，并且不会引起副作用。

综上所述，刺激响应型多金属聚合物的开发为克服耐药性提供了新策略。

Xiaolong Zeng, et al. Fighting against Drug‐Resistant Tumors using a Dual‐Responsive Pt(IV)/Ru(II) Bimetallic Polymer. Adv. Mater., 2020.

DOI: 10.1002/adma.202004766

https://doi.org/10.1002/adma.202004766

4. ACS Nano：NIR辐射诱导的温和热疗促进GSH耗竭和DNA链间交联形成以实现高效化疗

DNA烷化剂通常通过与DNA共价结合形成链间或链内交联来杀死肿瘤细胞。然而，就顺铂而言，只有很少的DNA加合物(<1%)是毒性很强的、不可修复的链间交联。此外，顺铂可被高水平的细胞内硫醇如谷胱甘肽(gsh)迅速解毒。自其作用机制被发现以来，人们一直在寻找直接有效地清除细胞内gsh和增加链间交联以提高药效和克服耐药性的方法，但至今未见突破性进展。在此，< span="">中科院化学研究所肖海华、Yingjie Yu，国家纳米科学中心梁兴杰，北京理工大学武钦佩等人假设顺铂的抗癌效率可以通过碘硫醇点击化学介导的GSH耗竭和通过近红外光触发的温和热疗来增加DNA链间交联来增强。

本文要点：

1）通过制备具有铂(IV)(Pt(IV))前药和悬垂碘原子(碘化物)的两亲性聚合物来实现这一目标。将该聚合物进一步用于包裹IR780，组装成Pt-I-IR780纳米粒子。

2）近红外线照射诱导肿瘤部位亚高温(43°C)有三种作用：(a)加速GSH介导的聚合物主链中Pt(IV)还原为Pt(II)；(b)促进GSH与碘化物之间的碘硫醇取代点击反应，从而减弱GSH介导的顺铂的解毒作用；(c)增加了高毒性和不可修复的Pt-DNA链间交联比例。

综上所述，通过近红外辐射诱导的温和热疗可以增强对癌细胞的杀伤作用，减轻肿瘤负担，从而实现高效化疗。

Jimei Zhang, et al. Near-Infrared Light Irradiation Induced Mild Hyperthermia Enhances Glutathione Depletion and DNA Interstrand Cross-Link Formation for Efficient Chemotherapy. ACS Nano, 2020.

DOI: 10.1021/acsnano.0c03781

https://doi.org/10.1021/acsnano.0c03781

5. Biomaterials：光激活的脂质体用于药物的按需释放以治疗乏氧肿瘤

刺激响应型纳米药物具有可重复的药物按需释放特性。南方医科大学喻志强教授、于梦教授和国家纳米科学中心梁兴杰研究员将Ce6和四价铂前药(Pt(IV))相结合，设计了一种光激活的脂质体Pt/Ce6-LP。

本文要点：

（1）该多功能系统可以利用不饱和磷脂以实现可重复的药物按需释放，并对乏氧肿瘤具有化学-光动力学治疗作用和免疫增强的效果。在光动力治疗(PDT)中，由于Pt(IV)前药会向Pt(II)转化并消耗谷胱甘肽(GSH)，因此它能够避免GSH对活性氧(ROS)的抵消作用。并且，这种正反馈环也可以改变肿瘤中H₂O₂和GSH的氧化还原平衡，进而缓解乏氧的肿瘤微环境。

（2）研究发现，改善乏氧能够有效增强PDT的疗效、逆转肿瘤对顺铂的耐药性以及使得肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向具有免疫活性的M1型转变。在肝癌患者源性的异种移植瘤模型中，Pt/Ce6-LP也表现出了显著的抗肿瘤效果和持续治疗后抑制作用。

Yuanyuan Yang. et al. Light-activatable Liposomes for Repetitive On-demand Drug Release and Immunopotentiation in Hypoxic Tumor Therapy. Biomaterials. 2020

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296122030702X

6. Theranostics：利用磁热治疗以增强抗肿瘤治疗效果

磁热治疗(MH)作为肿瘤局部治疗的一种新方法已被用于临床。MH是利用磁性纳米颗粒(MNPs)在交变磁场(AMF)作用下产生的热量来杀死肿瘤细胞。由于其具有较高的生物安全性、较好的组织穿透深度、可进行靶向选择性杀伤等诸多优点，已成为目前纳米医学领域的一个重要研究课题。然而，MH也面临着诸多重大的挑战。而提高MNPs的热转化效率则是提高其疗效的根本策略。西北大学樊海明教授和国家纳米科学中心梁兴杰研究员合作对目前提高MNPs-MH抗肿瘤疗效的有效策略进行了综述讨论。

本文要点：

（1）首先对工程化MNPs的尺寸、组成、形状和表面等方面的最新研究进展进行了综述，并介绍了局部热疗对选择性破坏细胞或胞内结构的影响。

（2）回顾了MH疗法与化疗、放疗、免疫治疗、光热/光动力治疗(PDT)和基因治疗相结合以提高治疗效果的研究；最后阐述了基于MH的抗肿瘤治疗的前景和面临的重大挑战，从而为今后MPS-MH在临床医学上的成功应用提供重要参考。

Xiaoli Liu. et al. Comprehensive understanding of magnetic hyperthermia for improving antitumor therapeutic efficacy. Theranostics. 2020

DOI: 10.7150/thno.40805

https://www.thno.org/v10p3793.htm

7. ACS Nano：具有稳定的光热性能的人工纳米靶细胞，用于多模式成像引导的肿瘤特异性治疗

有机-无机杂化材料以其绿色合成、疏水性药物载量高、轻易地掺入诊疗试剂铁、光热效率高而不含惰性组分或添加剂等优点，在肿瘤治疗中受到越来越多的关注。于此，重庆医科大学附属第二医院王志刚、国家纳米中心梁兴杰等人提出了一种仿生工程介导的增强肿瘤微环境光热性能的策略。

本文要点：

1）该策略基于有机-无机杂化材料的特定特征，并使这些材料在TME中具有同源的靶向能力和光热稳定性。杂化材料发挥癌细胞的功能，靶向同源性肿瘤（充当“人工纳米靶细胞（ANTC）”）。

2）受鞣酸（TA）和三价铁离子（Fe^III）依赖于pH的分解行为以及随后光热性能减弱的启发，癌细胞膜被自沉积在原卟啉包封的TA和Fe^III纳米颗粒表面，从而用TME实现ANTC稳定的光热性能和肿瘤特异性光疗。

3）所得的ANTC可以用作同时光声成像，磁共振成像和光热成像的造影剂，以指导治疗。重要的是，原卟啉的高负载效率使得能够启动光动力疗法以增强光热疗法的效率，从而提供具有最小副作用的抗肿瘤功能。

Bin Qiao, et al., Artificial Nanotargeted Cells with Stable Photothermal Performance for Multimodal Imaging-Guided Tumor-Specific Therapy. ACS Nano 2020.

DOI: 10.1021/acsnano.0c00771

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.0c00771

8. ACS Nano:用于肿瘤光热消融的近红外II荧光纳米药物结合聚乙二醇配体的体内实时药物评价

纳米药物的药物评估对于将其进一步推向工业和临床领域具有重要意义。近红外（NIR）荧光成像通过深入了解具有深层组织穿透力和高时空分辨率的体内药物的生物分布，在临床前药物开发中起着至关重要的作用。但是，NIR-II荧光成像很少用于纳米药物的体内实时药物评估。于此，国家纳米科学中心梁兴杰、广州医科大学郭伟圣等人开发了一种高发射率的NIR-II发光体，以建立通用的纳米平台，以无创方式实时监测结合各种聚乙二醇（PEG）配体的纳米药物的体内代谢。

合成了另一种D–A–D共轭低聚物（DTTB），以实现在约1050 nm处达到峰值的NIR-II发射，其高荧光QY为13.4％，吸收系数大。通过与DTTB分子锚定，制备了固有的荧光胶束，并与各种链长的PEG配体结合。体内NIR-II荧光和光声成像结果表明，适当的PEG链长可以有效促进更长的血液循环和更好的肿瘤靶向。体内治疗实验也证实了优化的纳米药物具有有效的光热消除肿瘤和良好的生物安全性。这项工作提供了一种替代的高荧光NIR-II材料，并展示了一种在体内对纳米药物进行实时药物评估的有前途的方法。

Shengliang Li, et al., In Vivo Real-Time Pharmaceutical Evaluations of Near-Infrared II Fluorescent Nanomedicine Bound Polyethylene Glycol Ligands for Tumor Photothermal Ablation. ACS Nano 2020.

https://doi.org/10.1021/acsnano.0c05885

三、其他

9. Biomaterials：超亲水氟化聚合物和纳米凝胶用于高性能19F MRI

¹⁹F磁共振成像(¹⁹F MRI)是一种无内源性背景信号的非侵入性、无放射性诊断技术，为精确的分子成像研究开辟了新的研究途径。然而，¹⁹F MRI在很大程度上受到造影剂性能的限制。在此，中国医学科学院生物医学工程研究所Huang Pingsheng、王伟伟，国家纳米科学中心梁兴杰等人首次提出了两性氟化聚合物和纳米凝胶作为新型超亲水、灵敏和超稳定的¹⁹F磁共振造影剂。

本文要点：

1）羧基甜菜碱两性离子结构的超亲水性完全克服了两亲性含氟聚合物纳米探针的疏水聚集引起的信号衰减。

2）此外，该超亲水造影剂具有¹⁹F-含量高(19.1wt%)、抗蛋白质吸附能力强、MR性质稳定、可在复杂生物体液中进行¹⁹F-MRS定量测定、静脉注射后全身图像中19F- 信号强等显著优点。

3）结合血管生成靶向配体，将超亲水造影剂应用于肿瘤的明确检测。建立了从活体¹⁹F MRI数据集中直接定量测定生物利用度和肿瘤与全身比值(TBR)的计算算法，以非侵入性的方式提供实时信息。

4）交联纳米凝胶具有显著延长的体循环，其中强烈的¹⁹F MRI信号非特异性地分布在腹主动脉和富含血液的器官中，而不是像最先进的超疏水全氟碳纳米乳液那样稳定地滞留在肝脏中。

综上所述，这种超亲水、两性氟化聚合物和纳米凝胶可以被定义为新一代高性能的¹⁹F磁共振造影剂，在基于图像的明确疾病检测和计算量化方面具有巨大的潜力。

Zujian Feng, et al. Superhydrophilic fluorinated polymer and nanogel for high-performance ¹⁹F magnetic resonance imaging. Biomaterials, 2020.

DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.120184

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120184

10. Nano Lett.：一种模块化地塞米松纳米前药用于低毒、高效治疗类风湿性关节炎

考虑到物理封装的有效载荷具有药物突释和/或低载药量，启动创新的前药策略以优化模块化纳米药物的设计是至关重要的。在此，国家纳米科学中心梁兴杰、南开大学郭术涛等人设计了模块化的pH敏感型地塞米松丙酮基缩酮连接前药(AKP-dexs)，并将其制成纳米粒子。

本文要点：

1）报道了模块化地塞米松AKPs(AKP-dexs)的合理设计和简便合成，以及用于治疗类风湿性关节炎(RA)的pH敏感、高负载的AKP-dexs纳米粒子的制备。

2）综合研究了AKP-dex结构与性质的关系，并根据其大小、载药量和胶体稳定性选择了两种类型的AKP-dex纳米粒子进行体内研究。在胶原诱导的关节炎大鼠模型中，这些AKP-dex纳米粒子在炎症关节中的积聚更高，治疗效果比游离的地塞米松磷酸盐更好，副作用更轻。

3）负载AKP-dex的纳米粒子可能用于治疗其他炎症性疾病，因此具有很大的转化潜力。该发现代表了开发丙酮基缩酮连接前药实际应用的重要一步，对模块化纳米药物的设计具有重要意义。

Yang Xu, et al. Modular Acid-Activatable Acetone-Based Ketal-Linked Nanomedicine by Dexamethasone Prodrugs for Enhanced Anti-Rheumatoid Arthritis with Low Side Effects, Nano Lett., 2020.

DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b05340

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.9b05340

此外，梁兴杰研究员课题组还有其他一些研究成果由于篇幅原因不在此一一列举，有兴趣的读者可前往谷歌学术的网页进行学习：

https://scholar.google.com.hk/citations?hl=zh-CN&user=vXQmsKUAAAAJ

个人简介

梁兴杰，中科院纳米科学卓越中心纳米药物组负责人，国家纳米科学中心研究员，博士生导师，享受国务院特殊津贴。2008年入选中科院“百人计划”加入国家纳米科学中心，现为中国科学院纳米生物效应与安全性重点实验室副主任，中国生物物理学会会员，中国药学会高级会员， 《Biophysics Reports》 和《Biomaterials》 副主编，《ACS Nano》 顾问委员会编委，《Current Nanoscience》，《Advanced in Nano Research》，《Journal of Nanomaterials》，《Theranostics》和《Biomaterials Research》等杂志编委及《Biotechnology Advances》杂志客座编委。

中美纳米医学和肿瘤治疗会议主席，纳米生物医药专业委员会专家组副主任，中国药学会药物制剂专委会委员，中国材料学会纳米生物材料分会常务副主任，中科院重大先导计划A类纳米化药物创制技术项目负责人，国家“纳米科学”重大计划研究专项（纳米973计划）项目首席科学家；2004、2005、2006 连续三年获得NIH优秀科研奖（"Fellows Award for Research Excellence"）；2010获得国务院政府有突出贡献专家(自然科学类)，2012年获得中国药学会青年药物学家奖，2013年获得中国科学院百人计划优秀奖，2014年获得国家质量监督检验检疫总局“科技兴检奖”，2015年河北省科学技术奖（自然科学类），2015年中国科学院-BHHB（必和必拓）导师科研奖，2016 年度中科院-沙特基础工业公司（SABIC-CAS）导师科研奖。