上海有机所Nature Catalysis

微著

2021-02-26

第一作者：Bing Tian

通讯作者：刘国生

通讯作者单位：中科院上海有机所

光学纯1,2-二醇是一种最为重要的结构，这种结构不仅在天然产物、药物分子中非常常见，同时还能够作为重要的有机合成子。烯烃的不对称双氧化反应是一种具有较高前景的构建对映富集1,2-二醇分子的方法。

主要内容

目前，虽然烯烃的对映选择性双氧化反应得到广泛研究，但是对于端烯烃而言的对映选择性双氧化反应仍具有较高难度。有鉴于此，中科院上海有机所刘国生等报道了一种Pd(II)催化对映选择性二乙酰氧基化（diacetoxylation）反应方法学，该方法学兼容丙烯、丁烯等分子。该方法学中关键之处在于对简单的吡啶恶唑烷配体修饰，从而改善Pd(OAc)₂的催化反应活性。通过优化催化剂体系，对端基烯烃实现了优异的反应选择性，能够对含有多个烯烃基团底物中的端基烯烃进行精确的不对称二乙酰氧基化。

图1. 反应催化剂体系示意图

反应体系的设计和发展

人们发现Pd催化烯烃双官能团化是一种有效的工具构建邻位烷烃的方法，早在2008年，美国加州大学尔湾分校Vy M. Dong课题组报道了通过Pd(dppp)(H₂O)₂(OTf)₂作为催化剂、PhI(OAc)₂作为氧化剂对烯烃进行双氧化反应。

图2. 参考前人工作Vy M. Dong et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10, 2962–2964

后来，2011年，Lutz H. Gade等通过对该反应进行机理研究，发现该反应中通过高价碘中间过程进行，其中Pd仅仅起到Lewis酸的作用。

图3. 参考前人工作Lutz H. Gade et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 10, 3658–3667

因此，作者认为将Pd(dppp)(H₂O)₂(OTf)₂更改为Pd(OAc)₂偏中性，有望通过降低Lewis酸性免于活化PhI(OAc)₂，从而将反应调整为通过Pd催化过程进行。

图4. 新发展的反应方法学

通过对反应体系进行优化，作者发现通过优化吡啶恶唑烷配体，能够对烯烃进行对映选择性邻位双氧化反应。当在吡啶恶唑烷配体上的恶唑烷中修饰苯基，吡啶上修饰异丙基，对底物的对映选择性双氧化反应实现了84 %的转化率和92 % ee。

反应兼容性

本方法学对挑战性较高的难以对映选择性修饰的简单烯烃，1-丙烯、1-丁烯进行双氧化能够实现中等收率（51~65 %）和较好的对映选择性（91~95 %ee）。随后作者验证了1-戊烯、1-己烯同样能够得到较好的对映选择性。官能团兼容性结果显示，该方法学对卤素、烯丙基酯、酯、羧酸有很好的兼容性，能够在保持中等至较高的产率同时实现较好的对映选择性（90~95 %ee）。此外，方法学兼容磺酸酯、硅基酯、N-对甲苯磺酰基烯丙基胺、芳基卤等基团（对映选择性达到90~95 % ee）；；兼容（苯并）噻吩、（苯并）呋喃等杂环底物；对二烯烃、烯炔底物中的端烯有选择性。兼容氧化反应环境敏感的取代基，芳基硼酸酯、芳基醛等。

反应机理

图5. 反应机理示意图

该反应通过Pd催化对烯烃进行氧化Pd金属化，随后在PhI(OAc)₂中进行氧化，将Pd^II氧化为Pd^IV。最后通过还原消除反应生成对映选择性邻二醇产物。通过氘标记端基烯烃作为底物进行催化手性邻二醇反应，结果显示通过选择性在端基烯烃进行反应得到高度选择性氘标记产物。

对反应中的手性选择性进行研究，结果显示该反应中通过不对称亲Pd金属化主要通过反式过程进行，随后通过OAc对反式亲Pd金属化中间体进行S_N2亲核进攻（决速步骤）生成目标产物。

方法学的应用

图6. 反应产物的转化

作者通过苯丁烯作为底物，进行对映选择性双氧化反应。随后通过该方法学展示了合成构建的手性二醇进行转化，展示了能够用于构建多种多样的衍生产物。此外，作者验证了从己烯酸乙酯出发，该反应能够转化为在天然产物中非常重要的手性羟基环内酯结构。

参考文献及原文链接

Tian, B., Chen, P., Leng, X. et al. Palladium-catalysed enantioselective diacetoxylation of terminal alkenes. Nat Catal 4, 172–179 (2021). 

DOI: 10.1038/s41929-021-00574-5

https://www.nature.com/articles/s41929-021-00574-5