Adv. Sci.：多臂PEG/拟肽结合抑制剂阻断血源性肿瘤细胞外渗

文墨16

2021-03-19

肿瘤细胞表达的淀粉样前体蛋白(APP)与死亡受体6 (DR6)结合可启动坏死下垂通路，导致血管内皮细胞(ECs)坏死性细胞死亡，进而导致肿瘤细胞(TCs)的外渗和转移。在此，上海交通大学段友容、Houwen Lin、Hongze Liao等人报道了首个DR6/APP相互作用抑制剂，将其作为一种新型的抗血行转移剂。

本文要点：

1）通过合理利用三种组合策略，包括基于噬菌体展示库的选择、D-反向修饰和筛选的拟肽与4-臂PEG的多重共轭，得到了聚合物-拟肽共轭PEG-tAHP-DRI（AHP-12的四-（D-反向异构体）取代4-臂PEG5k），由于其具有最强的结合力（KD=51.12×10⁻⁹ m）和优良的药代动力学特性，可作为最有前途的药物。

2）重要的是，PEG - tAHP - DRI在体内和体外都能有效地防止TC诱导的ECs坏死。

3）此外，该配体在几种不同转移性小鼠模型(B16F10、4T1、CT26和4T1原位肿瘤自发性肺转移模型)中显示出显著的抗血行转移活性，并且在初步安全性评估中未显示出明显的不利影响。

综上所述，此研究证明了利用DR6/APP相互作用调控造血肿瘤细胞跨内皮迁移的可行性，并提供了一种新的、有前景的DR6/APP相互作用抑制剂--PEG-tAHP-DRI，用于抗血行转移治疗。

Liting Wang, et al. Multi‐Arm PEG/Peptidomimetic Conjugate Inhibitors of DR6/APP Interaction Block Hematogenous Tumor Cell Extravasation. Adv. Sci., 2021.

DOI: 10.1002/advs.202003558

https://doi.org/10.1002/advs.202003558