顾臻教授最新Nature Biomedical Engineering！
奇物论
尽管有多种治疗方式，包括手术、放疗和化疗，但是在可切除的实体瘤患者中经常发生肿瘤复发。造成肿瘤复发的原因之一是手术后炎症，可触发肿瘤生长和转移。免疫检查点阻断的免疫疗法通过阻断免疫检查点途径来重新激活肿瘤部位的T细胞，并可能在手术后防止肿瘤复发。然而，只有在不到20％的具有免疫原性肿瘤的患者中，全身性使用检查点抑制剂可促进持续的临床反应。此外，对于产生新抗原和内源性T细胞应答的体细胞突变负担较低的肿瘤，检查点阻断是无效的。还有，副作用包括继发于检查点阻断的自身免疫性疾病仍然是一个值得关注的问题。
提供肿瘤特异性T细胞的另一种方法依赖于工程T细胞的过继转移。已经表明，表达CAR的T细胞的过继转移在患有B细胞源性恶性肿瘤的患者中特别有效。相比之下，CAR-T细胞在实体瘤中的应用仍然具有挑战性，至少部分是因为实体瘤中的肿瘤微环境具有高度的免疫抑制作用，并诱导CAR-T细胞耗尽。因此，CAR-T细胞与免疫检查点阻断剂的结合对于增强实体瘤中CAR-T细胞的活性可能至关重要。
成果简介
鉴于此，UCLA/浙江大学顾臻教授课题组和美国北卡罗来纳大学Gianpietro Dotti等人开发了一种可生物降解的透明质酸水凝胶储库，用于缓释CAR-T细胞和血小板以及一些免疫细胞因子，并将其植入荷黑素瘤荷瘤小鼠模型的肿瘤切除腔中，用于有效地抑制术后的癌症复发。成果发表在Nature Biomedical Engineering上。
整体思路
该水凝胶包裹了靶向人类硫酸软骨素蛋白多糖4（CSPG4）的CAR-T细胞。其中，研究人员选择CSPG4作为靶抗原是因为它在人黑素瘤中高表达，但在正常细胞中其表达受到限制。外科手术切除肿瘤后，可植入的凝胶可作为储库以浓缩并逐渐释放CAR-T细胞。为了维持CAR-T细胞的活性和增殖能力，也将细胞因子IL-15包裹在装载于水凝胶中的纳米颗粒中。
此外，在水凝胶中还包裹与抗PD L1阻断抗体（aPD L1）偶联的人血小板，以阻断PD1/PDL1途径。手术后发生的炎症触发血小板的活化，导致血小板衍生的微粒（PMPs）的形成，这些微粒释放aPDL1抗体，与肿瘤细胞结合并阻断PD-L1。
图|基于工程水凝胶的细胞递送的表征
实验结果
小鼠体内实验表明，工程化水凝胶促进了CAR-T细胞在手术床上的增强分布，而炎性微环境则触发了血小板活化以及随后释放的血小板衍生微粒，这有效地抑制了小鼠体内术后复发癌症的病灶，而且由于水凝胶储库释放的IL-15，也增强了CAR-T细胞在术后肿瘤部位的增殖能力。此外，该系统还被验证了可以用于抑制远端肿瘤。
图|封装在水凝胶中的CAR-T细胞可控制WM115黑色素瘤在体内的生长
图|工程化的水凝胶细胞递送可促进远端的抗肿瘤作用
小结：
综上所述，本文开发的水凝胶创造了一个有利的环境，使CAR-T细胞在术后清除残留的肿瘤细胞，防止肿瘤复发。此外，手术后通过生物相容性水凝胶储库进行局部联合免疫疗法治疗可能代表了一种预防可切除肿瘤复发的转化途径。
参考文献：
Hu, Q., Li, H., Archibong, E. et al. Inhibition of post-surgery tumour recurrence via a hydrogel releasing CAR-T cells and anti-PDL1-conjugated platelets. Nat Biomed Eng (2021).
https://doi.org/10.1038/s41551-021-00712-1
版权声明：
本平台根据相关科技期刊文献、教材以及网站编译整理的内容，仅用于对相关科学作品的介绍、评论以及课堂教学或科学研究，不得作为商业用途。
