两院院士Samir Mitragotri等人纵论药物递送技术的商业化
奇物论
2021-04-29
递送给药策略极大地帮助了将有前途的疗法转化为成功的疗法。随着治疗领域的发展，递送给药策略和技术迅速适应了不断变化的递送给药需求。几十年前，小分子药物是治疗的主要类别。由于小分子的传递在很大程度上取决于其物理化学性质，从而严重影响药物的生物利用度，因此递送工作首先集中在提高药物的溶解度、控制其释放、扩大其活性和调整其药代动力学（PKs）上。随着时间的流逝，包括蛋白质和肽、单克隆抗体（mab）、核酸和活细胞在内的新一代疗法提供了新的治疗功能。新功能带来了额外的挑战，特别是在稳定性（尤其是蛋白质和肽类），细胞内递送要求（尤其是核酸）和生存能力和扩增（活细胞）方面。因此，药物输送策略必须不断发展，以应对这些挑战。鉴于此，美国哈佛大学教授、美国工程院、医学院双院院士Samir Mitragotri和北卡罗来纳大学教堂山分校Aaron C.Anselmo等人在Nature Biomedical Engineering对商业药物输送技术的发展进行了综述。
对于所有药物，递送的目的是通过将药物（被动或主动）运输和释放至体内靶位并通过使脱靶药物的积累最小化来使治疗功效最大化。这可以通过控制药物PK，降低药物毒性，增加药物在靶部位的蓄积以及提高患者的接受度和依从性来实现。通过识别与每种疗法相关的独特的给药挑战，促进了给药技术和策略的创新。研究人员评估了与五类治疗药物（小分子，核酸，肽，蛋白质和细胞）相关的递送挑战如何导致药物递送方法和商业产品的发展。其中，五种治疗药物中的每一种都有其独特的递送挑战，这些挑战导致了以下药物传递模式的发展：药物或其环境的修饰以及药物递送系统的设计。无论是哪一类治疗药物，给药系统都采用了一种或多种药物修饰或环境修饰策略。
通过进行此分析，研究人员确定了用于克服每种疗法的药物递送挑战的三个核心范例：3）创建一个便于传递的界面（即药物传递系统），以控制药物与其微环境之间的相互作用。药物的修饰包括对其结构（如官能团、氨基酸或核酸主链）的化学改变及其与已知部分或靶向配体的结合。其目的是调节药物与体内分子、细胞和组织之间的相互作用，以及药物与其靶点之间的相互作用，从而允许对药物在体内的导航和处理方式进行某种控制，从最初的给药到预期的功能。药物修饰已被用于改善所有类型的治疗剂的递送。
对环境的修饰包括一系列的方法，从作用部位的高度靶向性改变到改变宿主环境的全身给药佐剂。总的来说，环境修饰代表了一种广泛的药物递送策略，可以帮助克服生物障碍。例如，对于小分子，赋形剂被开发通过改变局部pH，以增强在生理液体药物溶解度。微环境的调节剂还可用于改变阻碍药物作用的生理液或机械过程，等等。对药物及其微环境的修饰可以调节和优化药物的活性。药物传递系统可以通过在药物和微环境之间建立一个界面来结合这两种策略。将药物修饰和环境修饰整合到药物递送系统中已应用于所有类别的治疗药物。
药物的递送与治疗方法的发展一样，从小分子到蛋白质和多肽，再到核酸，再到最近的活细胞疗法。通过药物修饰和微环境修饰已经解决了这些疗法中每一种的递送难题。实际上，多功能递送系统已经改善了对所有类型治疗剂的递送，其中具有对药物作用的优异控制的递送系统通常结合了药物修饰和环境修饰。对现有治疗方法和传递方法（药物修饰和环境修饰）的分析表明，存在三个普遍的突出挑战：3）开发出可以根据环境提示在特定时间和浓度下在特定组织中迅速分泌生物分子的药物输送系统。尽管这些挑战不会阻止大多数疗法的实施，但研究人员认为细胞疗法可以同时解决这些问题，并产生有效的单剂量药物递送系统。事实上，细胞疗法可以提供一个复杂的生物制剂的持续来源，协商生物屏障，并以模仿自然生物过程的方式对宿主线索作出反应。因此，细胞疗法既可以作为一个动态传递系统，也可以作为一种治疗手段。因此，细胞疗法特别适合于治疗或管理罕见的血液疾病（如血友病和镰状细胞病）、反应不良的癌症和代谢性遗传疾病。由于它们模拟了关键的生物过程，先进的细胞疗法可以减少给药频率和某些医疗干预的需要或数量。如果以历史为指导，细胞疗法将利用已建立的方法来修饰药物及其微环境，以控制药物的作用、功效和毒性。相反，对该方法的特定改进将使其他类别的治疗受益。Vargason, A.M., Anselmo,A.C. & Mitragotri, S. The evolution of commercial drug deliverytechnologies. Nat Biomed Eng (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00698-w
