颠覆认知！肿瘤中消耗葡萄糖最多的竟然不是癌细胞？
奇物论
2021-04-29
在过去20年中，癌症的代谢领域确实发生了爆炸式增长，但是这些都是基于Otto Warburg在1922年发表的这一观察结果：癌细胞可以以非常高的速率消耗葡萄糖。Warburg认为癌细胞的生长速度远大于正常细胞的原因来自于能量的来源差别，癌细胞会偏向使用糖解作用取代一般正常细胞的有氧循环。这种在有氧状态的癌细胞的糖酵解称为“ Warburg效应”。Otto Warburg也因发现细胞呼吸氧化酶转移酶而获得了1931年诺贝尔生理学或医学奖。然而，近日发表在Nature上的一项研究表明，癌细胞本身并不是消耗葡萄糖的罪魁祸首，肿瘤中的非癌细胞（主要是称为巨噬细胞的免疫细胞）具有最高的葡萄糖摄取。这颠覆了近100年来开发和完善的癌症代谢模型。发现肿瘤微环境中不同细胞根据其自身的代谢程序使用不同营养素的发现可用于开发新疗法和成像策略。100年前，Warburg的观察通过基于PET进行肿瘤成像，正电子发射断层扫描使用葡萄糖的放射性示踪剂（FDG）根据癌细胞的葡萄糖代谢来“照亮”癌细胞。但是FDG-PET并不总是能提供临床医生所期望的结果。因为照亮的不知道那是癌细胞还是其他细胞。从概念上讲，该课题组的方法很简单：对患有肿瘤的小鼠使用正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，分离肿瘤，使用细胞表面标记蛋白和流式细胞仪将肿瘤分为各种细胞类型，并测量细胞中的放射性。研究小组使用了两种不同的PET示踪剂，一种用于追踪葡萄糖，一种用于营养性谷氨酰胺，以及六种不同的肿瘤模型，包括结直肠癌，肾癌和乳腺癌。在每种情况下，他们发现髓样免疫细胞（主要是巨噬细胞）具有最高的葡萄糖吸收率，其次是T细胞和癌细胞。相反，癌细胞具有最高的谷氨酰胺吸收。
该研究发现表明，不连续的代谢选择可调节TME中的葡萄糖和谷氨酰胺摄取。在整个肿瘤的背景下，将每个细胞的葡萄糖摄取量 乘以每类型细胞的丰度即可发现，癌细胞总体约占葡萄糖摄取量的三分之二，而髓样细胞则占葡萄糖摄取量的三分之一，而其他免疫细胞则具有可以忽略的贡献。相比之下，每个细胞和整个肿瘤中谷氨酰胺和脂质的摄取均以癌细胞为主。这些结果支持以下观点：葡萄糖在TME中没有受到严格限制，而是通过细胞内源性程序和谷氨酰胺摄取来调节其使用。
该工作表明，不同的细胞群体优先从TME中可用的常见代谢物库中获取独特的代谢物。即，将细胞编程为消耗某些特定的营养素，并且在细胞之间分配营养素：癌细胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；而免疫细胞吸收葡萄糖。实验数据还表明，靶向谷氨酰胺代谢可以用作阻止癌细胞生长的特定策略，同时也可以增加葡萄糖的消耗并改变TME中的免疫表型。此外，髓样细胞直接消耗FDG的比例超过了癌细胞，因此在PET成像中占测量的肿瘤葡萄糖摄取的相当一部分（30％）。这些发现还有助于解释在PET成像中观察到的FDG亲和力在肿瘤内的区域变异性，以及霍奇金淋巴瘤的FDG亲和性，这种疾病的炎症细胞远多于转化的肿瘤细胞。总而言之，理解复杂的TME中不同细胞类型的生物学对肿瘤发生模型的形成有很大贡献。该研究扩展了这些方法以评估肿瘤细胞类型的体内代谢特征，并表明单个细胞群体具有不同的营养吸收程序，这些程序可能在其对癌症治疗的反应或耐药性中起重要作用。Reinfeld, B.I., Madden, M.Z., Wolf, M.M. et al. Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment. Nature (2021).https://doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1
