Nature Nanotech.后，浙江大学申有青再发Nature Biomedical Engineering！
奇物论
2021-04-30
纳米医学作为一种可以彻底改变癌症治疗方法的有效策略，已经被广泛地探索。一些纳米药物，例如结合白蛋白的紫杉醇和包裹脂质体的伊立替康，可以通过复杂的给药过程减轻药物的不良反应，提高疗效。然而，抗癌纳米药物的治疗效果仍远低于预期。癌症药物传递需要克服一系列复杂的生理和病理障碍。一般来说，对细胞和蛋白质的非粘性（或“隐形”）被认为是纳米药物在血液中保持足够时间并渗入肿瘤组织所必需的，而肿瘤从毛细血管渗出和细胞内化步骤需要纳米药物与细胞膜相互作用。因此，纳米药物的表面通常被设计成经历一个从隐形到粘性的转变。通过用一些聚合物（例如，PEG和聚两性离子）或仿生白细胞膜覆盖其表面，使纳米药物在血液循环中隐身，然后用靶向或结合配体进行功能化以恢复其细胞结合能力。因此，纳米药物与用于这些功能的不同功能成分或部分结合在一起。但是，很难对每种成分的体内行为进行表征，并建立符合此类复杂纳米药物良好生产规范的生产工艺，因此很少进入临床转化阶段。因此，能够简化结构但保留这些功能的独特设计策略是开发转化纳米药物的关键。浙江大学申有青/顾臻等人在2019年的一篇Nature Nanotechnology上的研究证明，与细胞结合的纳米载体可以利用吸附介导的细胞转运（AMT）实现有效的肿瘤外渗和渗透，而不是使纳米药物表面隐形以促进肿瘤的穿透。因此，浙江大学申有青等人进一步假设了一种对蛋白质没有粘性但能与细胞结合的纳米药物，能够有效地递送癌症药物。这是因为：对蛋白质的非粘性通常会延长纳米药物在血液循环中的寿命；与红细胞（RBC）结合从而“搭便车”也使纳米药物的流通时间更长；与肿瘤毛细血管内皮细胞（tEC）结合，随后肿瘤细胞通过胞吞作用促进外渗和肿瘤渗透。这种设计的关键方面是对蛋白质不粘性和适当的细胞结合亲和力，因为血液中蛋白质的吸附会迅速引起调理作用和免疫系统的快速清除，而与细胞的强结合会导致血液凝块和RBC聚集，并使纳米药物无法转移至tEC进行外渗。于此，该课题组近期在Nature Biomedical Engineering上表明聚（2-（N-氧化物-N，N-二乙氨基）甲基丙烯酸乙酯）（OPDEA），这是一种不结合蛋白质的磷脂结合性两性离子，能够有效地进行癌症药物输送，具有很高的治疗效果。他们表明，小分子抗癌药物（SN38）与OPDEA结合物，能够可逆地与细胞膜结合，而且与磷脂的相互作用很弱。聚两性离子-药物结合物吸附到肿瘤内皮细胞上，然后再吸附到癌细胞上，有利于它们通过胞吞作用介导的外渗进入肿瘤间质和浸润到肿瘤中，从而实现肿瘤治疗。体外试验表明，OPDEA可以很好的被细胞内化，在体内具有长的血液循环半衰期，并且可逆地与细胞膜结合。此外，与对照组相比，OPDEA可以渗透到肿瘤内部，且具有明显的抗肿瘤效果。综上所述，研究人员成功设计了具有细胞膜亲和力的两性离子-药物结合物，实现了增强的肿瘤渗透性并延长的血液循环。聚两性离子-药物结合物的简单性和效力应有助于设计临床转化的抗癌纳米药物。Chen, S., Zhong, Y., Fan, W. et al. Enhanced tumour penetration and prolonged circulation in blood of polyzwitterion–drug conjugates with cell-membrane affinity. Nat Biomed Eng (2021). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00701-4
