狂发4篇Nature Biomedical Engineering，这位大牛认识下
奇物论
2021-05-06
图丨哈佛Wyss学院
美国FDA调查显示，新药的研发从合成到临床试验的周期平均长达10年，费用达5-10亿美元，耗资巨大，而关键是到了人体试验还不一定起作用，这使得新药开发一直保持着高投入低产出的局面。
器官芯片是一种多通道，包含有可连续灌流腔室的三维细胞培养装置。器官芯片由两大部分组成，一是本体，由相应的细胞按实体器官中的比例和顺序搭建；二是微环境，包括器官芯片周边的其它细胞，分泌物和物理力。器官芯片是人工器官的一种类型。
上一年，器官芯片大牛Donald E. Ingber教授于在一天内同时发表了3篇关于器官芯片的最新研究在Nature Biomedical Engineering期刊上，分别是：实现自动化培养多达10个器官芯片，发现人骨髓芯片可重构骨髓毒性，并基于器官芯片定量预测人类药代动力学。近日，Donald E. Ingber教授再次将器官芯片发表Nature Biomedical Engineering，本次研究致力于新冠肺炎等流感病毒的药物筛选
在大流行期间，抗病毒药物的快速重新利用尤为紧迫。但是，用于评估候选药物的快速分析通常涉及体外筛选和细胞系，这些筛选和细胞系不能在组织和器官水平上再现人类生理学。于此，哈佛大学Donald E. Ingber等人展示了由高度分化的人支气管气道上皮和肺血管内皮衬成的微流体支气管气道芯片可以模拟病毒感染、毒株依赖性毒力、细胞因子的产生和循环免疫细胞的募集。1）在感染了甲型流感的气道芯片中，纳法莫司与奥司他韦的共同给药使奥司他韦的治疗时间窗口增加了一倍。在感染了假型新型冠状病毒2（SARS-CoV-2）的芯片中，临床上相关剂量的抗疟药阿莫地喹抑制感染，但临床剂量的羟氯喹和其他抗病毒药物在静态条件下不起作用。2）研究人员还显示，阿莫地喹在受天然SARS-CoV-2挑战的仓鼠中显示出实质性的预防和治疗活性。芯片上的人呼吸道可以加速具有潜在用途的治疗方法和预防方法的鉴定。Si, L., Bai, H., Rodas, M. et al. A human-airway-on-a-chip for the rapid identification of candidate antiviral therapeutics and prophylactics. Nat Biomed Eng (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00718-9
1. Nature Biomed. Eng.:实现自动化培养多达10个器官芯片
器官芯片可以再现器官水平（病理）生理学，但药代动力学和药效学分析需要通过血管灌注连接的多器官系统。于此，哈佛大学Donald E. Ingber教授等人开发了一种“询问器”，它采用自动化液体分装技术（liquid-handling robotics）、定制软件和集成的移动显微镜，用于在标准组织培养箱中对多达10个器官芯片进行自动培养、灌注、培养基添加、流体连接、样本采集和原位显微镜成像
当通过普通血液替代物进行间歇性地流体耦合时，机器人询问器可维持8个血管化的双通道器官芯片（肠、肝、肾、心、肺、皮肤、血脑屏障和大脑）的活力和器官特异性功能达三周。研究人员使用了机器人询问器和实验系统的生理学多室降阶模型，定量预测了菊粉示踪剂在多器官人体芯片的分布。自动培养系统能够在不影响流体耦合的情况下，对器官芯片中的细胞进行成像，并对血管和间质室进行重复取样。
Novak,R., Ingram, M., Marquez, S. et al. Robotic fluidic coupling and interrogationof multiple vascularized organ chips. Nat Biomed Eng (2020).https://doi.org/10.1038/s41551-019-0497-x2. Nature Biomed.Eng.: 人骨髓芯片可重构骨髓毒性在药物、放射线或基因突变引起的骨髓毒性应激下，活体骨髓（BM）的不易接近阻碍了其病理生理学的研究。有鉴于此，哈佛大学Donald E. Ingber教授等人展示了血管化的人骨髓芯片（BM芯片）可维持多种血细胞系的分化和成熟超过4周，同时提高CD34+细胞的维持，并且它重构了BM损伤的各个方面，包括在化疗药物和电离辐射的临床相关暴露后的骨髓红细胞毒性，以及药物诱导骨髓抑制后的BM恢复。该芯片包括一个充满纤维蛋白凝胶的流体通道，在其中共同培养CD34+细胞和源自BM的基质细胞；一个由人血管内皮衬里并灌注有培养基的平行通道；以及一个将两个通道分开的多孔膜。还发现，含有来自罕见遗传疾病Shwachman-Diamond综合征患者的细胞的BM芯片可重现关键的造血缺陷，并导致中性粒细胞成熟异常的发现。作为造血功能障碍的体外模型，BM芯片可以作为研究BM病理生理学的人特异性替代动物试验。Chou,D.B., Frismantas, V., Milton, Y. et al. On-chip recapitulation of clinical bonemarrow toxicities and patient-specific pathophysiology. Nat Biomed Eng (2020).https://doi.org/10.1038/s41551-019-0495-z3. Nature Biomed. Eng.:器官芯片可定量预测人类药代动力学在动物中进行的药物药代动力学（PKs）和药效学（PDs）分析通常不能预测人体内的药物PKs和PDs，并且体外PK和PD模型不能提供定量的PK参数。在这里，有鉴于此，哈佛大学Donald E. Ingber教授等人展示了人体中首过药物吸收、代谢和排泄的生理PK模型，即使用来自多个流体连接的两通道器官芯片的计算规模数据，以预测口服尼古丁的PK参数（使用肠道、肝脏和肾脏芯片）和静脉注射顺铂的PK参数（使用耦合的骨髓、肝和肾芯片）。芯片的相连是通过其衬有内皮的通道依次进行共同血液替代物的自动化液体传输而连接的，并共享动静脉混合液。研究还显示，顺铂PD的预测与先前报道的患者数据相符。PK和PD参数的定量从体外到体内转化，以及通过流体耦合器官芯片对药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性的预测可以改善I期临床药物给药方案的设计试验。Herland,A., Maoz, B.M., Das, D. et al. Quantitative prediction of human pharmacokineticresponses to drugs via fluidically coupled vascularized organ chips. Nat BiomedEng (2020).https://doi.org/10.1038/s41551-019-0498-9Donald E. Ingber，哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的创始主任，哈佛医学院的Judah Folkman教授。Ingber是生物启发工程领域的先驱，在Wyss研究所，他目前领导着多方面的努力，以开发突破性的生物启发技术来促进医疗保健并提高可持续性。他的工作在机械生物学、肿瘤血管生成、组织工程、系统生物学、纳米生物技术和转化医学方面取得了重大进展。通过他的工作，英格尔也帮助打破了科学、艺术和设计之间的界限。Ingber发表了430多篇论文和拥有150项专利，创建了5家公司，并在全球进行了517次演讲。他是美国国家医学院和艺术与科学学院院士，美国国家发明家学会和美国医学和生物工程学会成员。他在2012年被《Nature Biotechnology》杂志评为全球20大转化研究人员之一，在2015年被《ForeignPolicy magazine》杂志评为全球领先思想家，并且在其他学科中也获得了无数荣誉。Ingber最新开发的一些技术包括用于医疗设备的抗凝剂表面涂层；一种类似于透析的败血症治疗仪；剪切应力激活的纳米疗法；以及人体器官芯片。2015年，Ingber的的“芯片上的器官”技术被伦敦设计博物馆评为年度设计，同时也被纽约市现代艺术博物馆（MoMA）收购，用于永久性的设计收藏。他的芯片器官还被世界经济论坛评为2016年十大新兴技术之一。
