陈学思院士课题组2020年代表性成果集锦
奇物论
2021-05-11
奇物论联合纳米人编辑部对2020年国内外重要科研团队的代表性成果进行了梳理，今天，我们要介绍的是中国科学院长春应用化学研究所研究员陈学思教授课题组。陈学思，中国科学院院士、中国科学院长春应用化学研究所学术委员会常务副主任。主要从事生物降解医用高分子材料与器件、组织工程支架和药物缓释载体、聚乳酸和聚e—己内酯绿色材料产业化等方向的研究与开发工作，开展了PEG-g-聚谷氨酸/顺铂抗肿瘤纳米药物的制备及其应用研究。已发表研究论文850余篇，SCI他引3万余次，h-指数为90；授权专利260余项。任学术期刊《ACS Biomaterials Science and Engineering》副主编。2.生物可降解高分子材料与纳米无机材料的复合与医学应用探索3.具有功能性和智能性生物可降解高分子材料的设计与合成4.生物可降解材料在基因和抗肿瘤药物缓释上的应用研究以下按照四个部分对陈学思团队2020年期间发表的部分成果进行归纳，供大家学习和交流。1. Adv. Mater：可在细胞内对蛋白质和化疗药物进行协同递送的纳米平台用于癌症治疗在细胞内将活性蛋白与化疗药物相结合是一种很有前途的协同型癌症治疗策略。然而，由于缺乏合适的纳米载体系统，如何将药物递送到癌细胞中以及控制其在细胞内的释放仍然是一个很大的挑战。中科院长春应化所陈学思院士和肖春生副研究员构建了一种三嵌段共聚物mPEG-b-PGCA-b-PGTA纳米平台，该平台可以在细胞中实现对亲水核糖核酸酶a (RNase a)和疏水药物阿霉素(DOX)的协同递送。1）实验利用苯硼酸基团对RNase A进行修饰，并通过苯硼酸-邻苯二酚键高效地将其结合到三嵌段共聚物纳米颗粒中。RNase A与三嵌段共聚物之间的可逆共价结合使得该纳米粒子在正常生理条件下具有很高的稳定性。2）在被细胞内化后，该三嵌段共聚物纳米颗粒中的DOX和RNase A会被酸性环境和DOX增强的细胞内ROS触发以实现在不同阶段的释放，进而产生协同增强的抗癌作用，体内和体外实验也都证明了这一点。综上所述，这项研究工作也为实现细胞内各种蛋白和化疗药物的联合递送提供了一个通用高效的新型平台。Peng Zhang. et al. A Multistage Cooperative Nanoplatform Enables Intracellular Co-Delivery of Proteins and Chemotherapeutics for Cancer Therapy. Advanced Materials. 2020DOI: 10.1002/adma.202000013https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.2020000132. Adv. Mater.：用于癌症治疗的多级协同纳米平台将细胞内活性蛋白与化疗药物相结合是一种很有前途的癌症协同治疗策略。然而，由于缺乏纳米载体系统，无法将这两种物理化学性质截然不同的物质递送至癌细胞并在细胞内受控释放，从而严重阻碍了这一组合策略在癌症治疗中的生物医学转化。在此，中科院长春应用化学研究所陈学思、肖春生等人报道了一种精心设计的三嵌段共聚物--mPEG-b-PGCA-b-PGTA，用于多级协同给药纳米平台，实现了亲水性核糖核酸酶A(RNaseA)和疏水性阿霉素(DOX)的有效胞内共递送。1）RNaseA通过ROS可裂解的氨基甲酸酯连接剂用苯硼酸基团进行生物可逆修饰，并通过pH可逆苯硼酸-邻苯二酚键，高效地与三嵌段共聚物纳米颗粒结合。RNaseA与三嵌段共聚物之间的可逆共价结合使纳米粒子在正常生理条件下具有较高的稳定性。2）在细胞内吞后，DOX和RNaseA从三嵌段共聚物纳米颗粒中的协同释放是由内体酸性环境和随后DOX增强的细胞内ROS环境在多个阶段触发的。这导致增强的协同抗癌效应，在体外和体内实验都证明了这一点。综上所述，鉴于动态共价结合物的多功能性，这项工作为各种蛋白质和化疗药物的细胞内共递送提供了一个通用和稳定的平台。Peng Zhang, et al. A Multistage Cooperative Nanoplatform Enables Intracellular Co‐Delivery of Proteins and Chemotherapeutics for Cancer Therapy. Adv. Mater., 2020.DOI: 10.1002/adma.202000013https://doi.org/10.1002/adma.2020000133. Nano Letters：时空靶向纳米药物在阻断新生血管后克服缺氧诱导的肿瘤细胞耐药性血管阻断剂(VDAs)是一种新兴的抗肿瘤药物，由于单独应用对肿瘤的抑制作用不足，因此将其与细胞增值抑制药(CSD)联合应用的需求日益增加。然而，由于VDAs和CSD的工作位点不同，以及VDAs破坏新生血管后缺氧诱导的耐药性，这种联合仍然是一个挑战。有鉴于此，中科院长春应用化学研究所陈学思、丁建勋等人开发了一种壳堆积纳米颗粒(SNP)，用于VDA康普瑞汀A-4磷酸(CA4P)和蛋白酶体抑制剂硼替佐米(BTZ)的共包裹。1）SNP可通过位点特异性刺激激活药物释放，在时空将CA4P递送至肿瘤新生血管，将BTZ介导递送到肿瘤细胞。2）此外，SNP还逆转了CA4P诱导的缺氧条件下ABCG2过表达引起的耐药性。3）时空靶向联合治疗显著抑制了人A549肺腺癌异种移植模型和人源肿瘤异种移植(PDX)模型的生长，为晚期癌症的治疗提供了一种有前景的策略。Jinjin Chen, et al. Spatiotemporally Targeted Nanomedicine Overcomes Hypoxia-Induced Drug Resistance of Tumor Cells after Disrupting Neovasculature. Nnao Lett., 2020.DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c02515https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c025154. Nano Lett.：一种合理设计的聚合物结合物用于增强抗肿瘤免疫肿瘤和基质细胞之间的串扰是肿瘤微环境(TME)的中心场景。虽然肿瘤细胞对免疫细胞的主要作用是建立一种免疫抑制环境，但在一定条件下肿瘤细胞死亡会增强抗肿瘤免疫。在此，中国科学院长春应用化学研究所陈学思、宋万通等人报道了一种合理设计的肿瘤特异性增强的氧化应激聚合物结合物(TSEOP)，用于增强抗肿瘤免疫。1）以肉桂醛(CA)、4-甲酰基苯硼酸频那醇酯和5-异氰戊烯-1-炔为原料，经Passerini反应，再与聚(L-谷氨酸)-接枝-聚(乙二醇)单甲醚(PLG-g-mPEG)进行叠氮基-炔基点击反应，制得TSEOP。2）在肿瘤刺激条件下，CA和醌甲基化物(QM)迅速生成，协同诱导强氧化应激、免疫原性肿瘤细胞死亡(ICD)和抗原递呈细胞活化。体内研究表明，TSEOP治疗提高了肿瘤特异性抗肿瘤免疫，并根除了小鼠结直肠和乳腺肿瘤。本研究对设计聚合物作为肿瘤免疫治疗药物具有一定的启发意义。Sheng Ma, et al. Rationally Designed Polymer Conjugate for Tumor-Specific Amplification of Oxidative Stress and Boosting Antitumor Immunity, Nano Lett., 2020.DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b05265https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.9b052655. Biomaterials：纳米疫苗与基因介导的细胞外基质清除剂相联合以实现肿瘤免疫肿瘤疫苗的抗肿瘤效果往往受到T细胞响应弱和活化的T细胞浸润差等问题的限制。中科院长春应化所田华雨研究员和陈学思院士设计了一种新的协同策略，以同时克服这两个障碍，进而实现增强肿瘤消除。1）为了诱导T细胞的强烈反应，实验设计了一种基于逐步静电相互作用的肿瘤纳米疫苗。该双功能递送系统PEI/CaCO3不仅可以作为疫苗载体以吸附抗原卵白蛋白(OVA)和佐剂 (CpG),也可辅助激活骨髓来源的树突状细胞(BMDCs)。因此，该PEI/CaCO3/OVA/CpG疫苗(NVs)可在体内同时实现BMDCs的活化和T细胞特异性反应的显著增强。2）此外，为了增强活化的T细胞在肿瘤部位的浸润，实验构建了PEG/PEI/pSpam1 NPs， Spam1是一种能够表达透明质酸酶(HAase)的基因。研究发现，PEG/PEI/pSpam1 NPs可在肿瘤部位实现HAase的高表达，进一步降解肿瘤细胞外基质以促进免疫细胞的浸润。同时，细胞外基质的降解也会增加血液灌注，缓解肿瘤乏氧和调节免疫抑制微环境。实验结果表明，NVs与pSpam1@NPs的联合应用可显著提高抗肿瘤效率，并有效预防肿瘤复发。Yingying Hu. et al. Synergistic tumor immunological strategy by combining tumor nanovaccine with genemediated extracellular matrix scavenger. Biomaterials. 2020https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S01429612203036046. AM：模拟宿主防御肽的合成多肽实现抗肿瘤无药物抗癌策略化疗是恶性肿瘤治疗中最重要和不可缺少的方法之一。然而，目前使用的抗肿瘤药物大多存在靶点不足、由于广泛的生物分布而产生严重的毒副作用、以及通过多种机制产生耐药性等不可避免的弊端。有鉴于此，中国科学院长春应用化学研究所的陈学思院士、肖春生等研究人员，报道了一种由模拟宿主防御肽(HDPs)的合成多肽实现的抗肿瘤无药物抗癌策略。1）该多肽在12个癌细胞系中显示出广泛的抗癌活性，包括耐药和高转移的肿瘤细胞。2）详细的机制研究表明，阳离子抗癌多肽(ACPP)可以通过溶膜机制在几分钟内直接诱导癌细胞快速坏死。3）此外，还制备了pH敏感的ACPP两性离子衍生物(DA-ACPP)，用于体内应用。4）DA-ACPP在中性生理条件下溶血作用可忽略不计，在弱酸性肿瘤环境中可转化回ACPP，从而选择性杀伤癌细胞。5）因此，DA-ACPP在4T1原位乳腺肿瘤模型和B16-F10黑色素瘤肺转移模型中均显示出有效的抑制肿瘤生长的作用。总体而言，该研究结果表明，合成的HDPs模拟多肽是安全有效的抗肿瘤药物，这为开发用于癌症治疗的无药物合成聚合物提供了新的曙光。Wei Shen, et al. Antineoplastic Drug‐Free Anticancer Strategy Enabled by Host‐Defense‐Peptides‐Mimicking Synthetic Polypeptides. Advanced Materials, 2020.DOI：10.1002/adma.202001108https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.2020011087. Science Advances：纳米颗粒清除剂治疗严重脓毒症严重脓毒症是一个常见的，昂贵的，致命的医疗保健问题，治疗方案有限。深入了解引起脓毒症的炎症失调将有助于开发针对严重脓毒症的新治疗策略。在这项研究中，吉林大学陈立、哥伦比亚大学Kam W. Leong和华南理工大学邵丹研究员等人，其中陈学思院士为本文共同作者之一，确定了严重脓毒症进展中无细胞DNA（cfDNA）在Toll样受体9介导的促炎途径调控中的关键作用。1）首先，研究人员假设去除cfDNA对脓毒症治疗有益，利用聚乙烯亚胺（PEI）合成了不同电荷密度的PEI功能化、可生物降解的介孔二氧化硅纳米粒子作为cfDNA清除剂。这些核酸结合纳米颗粒（nucleic acid–binding nanoparticles，NABN）在抑制cfDNA诱导的炎症以及随后由严重脓毒症引起的多器官损伤方面表现出优于其核酸结合聚合物的同类产品。2）此外，NABNs在发炎的盲肠中表现出增强的积累和保留，以及更理想的体内安全性。总之，本文结果揭示了cfDNA在严重脓毒症中的关键作用，并为脓毒症治疗（目前仍难解决）基于NABN的疗法的发展提供了启示。Jianati Dawulieti，et al. Treatment of severe sepsis with nanoparticulate cell-free DNA scavengers. Science Advances，2020.DOI: 10.1126/sciadv.aay7148https://advances.sciencemag.org/content/6/22/eaay7148此外，陈学思团队2020年还发表了其他相关的高水平研究论文，由于篇幅关系就不在此一一展示，感兴趣的读者可前往该课题组网站进行学习。课题组网站：http://biopolymer.ciac.jl.cn/score/陈学思，生于吉林长春。中国科学院长春应用化学研究所研究员，博士生导师。1982年8月毕业于吉林大学，获学士学位；1988年9月毕业于中科院长春应化所，获硕士学位；1997年3月，毕业于日本早稻田大学，获博士学位。1999年12月，回到中科院长春应化所工作，任课题组组长。主要从事生物降解医用高分子材料、组织工程和药物缓释、聚乳酸产业化等方向的研发工作。发表SCI学术论文850余篇，SCI他引3万余次，h-指数为90；授权专利260余项。陈学思教授任学术期刊《ACS Biomaterials Science and Engineering》副主编。中国科学院科技促进发展奖科技贡献奖，中国石油和化学工业联合会技术发明奖，吉林省科技进步奖一等奖2项。作为项目负责人承担国家科技部“十三五”重点研发计划项目，国家自然科学基金基础研究中心项目等。同浙江海正集团合作实现了1.5万吨聚乳酸产业化，技术水平达到了国际领先。组建了长春圣博玛生物材料有限公司，获得了可吸收骨折内固定钉和板CFDA两个注册证（III类），3个产品已提交注册申请或在临床评价（III类）。2004年获得国家自然科学杰出青年基金。2019年获评中国科学院院士。
