一个配体，成就一篇Science！

催化计

2021-06-28

第一作者：Zhen Li, Zhen Wang

通讯作者：余金权

通讯作者单位：Scripps研究所

1.设计了一种在催化反应过程中异构配体，拓展了配体在催化反应中的作用方式

2.以原子经济性、绿色的氧气作为氧化剂

3.兼容广泛的芳杂环底物，能够对多种药物分子进行选择性羟基化

主要内容

图1. 氧气氧化实现羧酸邻位羟基化

氧气分子通常难以用于选择性化学氧化，需要加入更加复杂和价格高昂的替代分子。

有鉴于此，Scripps研究所余金权等报道一种将O₂分子活化作为绿色氧化剂，有效的对(杂)芳基羧酸分子的邻位进行C-H键羟基化。该过程中关键在于配体的设计，设计的配体通过吡啶和吡啶酮以双齿配体形式与Pd金属结合，作者认为配体通过配位键合形式-阴离子配位形式之间互变异构是反应成功的关键，通过红外、X射线晶体学、理论计算多种方法验证配体在单阴离子（L,X）和中性（L,L）配位模式之间转变。该方法突破了以往方法学的位点选择性，实现了对药物分子在以往难以修饰的位点进行后期官能团化。

配体设计

图2. 互变异构配体

通过¹⁸O₂同位素标记实验，发现95 % ¹⁸O原子成功引入产物分子中，验证了反应的直接O₂羟基化反应过程，作者通过自由基捕获实验未发现自由基形成，因此无法验证推测性的Pd-OOH中间体。作者通过红外光谱对反应配体互变异构进行研究，发现当L42双齿配体能够与Pd形成6元环才能形成吡啶/吡啶酮双齿中间体，但是L20配体无法形成5元环结构。随后作者通过X射线晶体学，验证配体互变异构形成了吡啶酮。

通过DFT模拟计算对反应过渡态能量进行比较，发现L20配体可能形成的5元Pd金属环状中间体结构过渡态能垒为24.1 kcal/mol，L42配体对应的6元Pd金属环状中间体过渡态能垒18.9 kcal/mol，因此这种互变异构配体有效的降低过渡态能量。

反应底物拓展

作者发现通过这种合成方法学能够对广泛的重要含杂环苯甲酸结构医药分子进行修饰。比如反应兼容含有缺电子、共电子、卤原子取代基的异烟酸（Isonicotinic acid），能够在位阻较弱的邻位修饰羟基；反应对药物分子相关重要结构双芳基底物能够以较高的产率修饰羟基；反应能够对多种2-位修饰的异烟酸在4-位实现较高产率的选择性羟基化，同时底物的电子效应的影响较弱；反应对通常方法学中难以兼容的2-烷基胺、2-芳基胺官能团具有兼容性（取代基的强配位作用导致）；在6-取代烟酸的反应中得到2-羟基化产物、4-羟基化产物；由于双齿螯合效应，吡啶羧酸通常难以进行C-H键活化，但是本文方法学能够兼容实现3-羟基吡啶羧酸。因此，本文方法学展示了一种将芳杂酸转化为2-羟基化芳杂酸的方法。

芳杂环羧酸的兼容性。该反应对喹啉、四氢喹啉、喹喔啉、吲哚等芳杂环兼容；对苯并噻吩、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并二氧六环、吗啉、吡咯、咔唑、二苯并呋喃、二苯并噻吩等兼容；对药物相关重要的双芳基杂环羧酸分子具有兼容性。

随后作者考察了含有多种导向基的底物在羟基化反应中的选择性。当底物中含有竞争性2-吡啶导向基，羧酸导向作用更强，能够在羧酸位点邻位修饰羟基。

合成上的应用

图3. 药物分子羧酸邻位羟基化

复杂天然产物分子、药物分子的后期官能团化。位点选择性C-H键活化是在生物活性药物分子上快速安装官能团的方法，本文方法学能够对多种医药分子，包括羧苯磺丙胺（probenecid）、苯替酪胺（bentiromide）、甲氯芬那酸（meclofenamic acid）、瑞格列奈（repaglinide）、氯尼辛（clonixin）、他米巴罗汀（tamibarotene）、阿塔鲁伦（ataluren）等医药分子、多肽分子进行羧酸邻位羟基化，为发展适用各种病症的药物、研究药代动力学提供帮助。

参考文献及原文链接

Zhen Li et al. A tautomeric ligand enables directed C‒H hydroxylation with molecular oxygen, Science 2021, 372 (6549), 1452-1457

DOI: 10.1126/science.abg2362

https://science.sciencemag.org/content/372/6549/1452