Rh催化，又一篇Nature Chemistry！
催化计
2021-07-08
1. 发展了发散性Rh催化合成不对称取代环丁烷的方法学
2. 通过Rh催化打开环丁烯的双键，能够分别通过C-H键插入、链行走过程实现六种衍生化反应路径图1. Rh催化环丁烯双键立体/手性加成合成不对称环丁烷结构四元环立体结构是生物活性分子中的重要结构单元，是重要的有机合成中间体，但是合成结构复杂的手性环丁烷非常困难，目前仍未发展出普适性的模块化合成方法。有鉴于此，牛津大学Stephen P. Fletcher等报道Rh催化不对称碳金属化方法，实现了环丁烯、芳基硼酸的不对称交叉偶联，在该反应方法中通过首先碳金属化生成Rh-环丁基中间体，随后进行链行走或者C-H键插入，能够通过还原Heck反应、1,5-加成、均烯丙基化等过程进行反应。作者通过这种反应方法实现了简单步骤合成贝拉哌酮（Belaperidone）、PF-04862853等药物分子，该反应方法有望广泛应用在合成化学、药物化学领域。此外，这种Rh/芳基硼酸体系能够扩展到其他金属/亲核试剂体系。手性环丁烷广泛存在于天然产物分子、药物分子，同时是有机合成的重要中间体，目前合成不对称结构环丁烷结构的方法包括对映选择性环加成、在预先合成的四元环结构上进行官能团化、环收缩/扩环反应。对映选择性合成环丁烷的方法比较罕见，目前大多数的方法通过对映选择性关环、对环丁烷进行官能团化两种方法。其中对映选择性关环反应的方法：光催化、金属催化[2+2]加成、成环反应，但是这些方法兼容的底物种类、环上进行的取代方法非常有限；对预先合成的环丁烷目前发展的方法包括，通过导向基控制C-H键活化、对活化的环丁烷上进行加成得以发展。Rh催化加成。在双键上进行加成反应能够以烯丙基位点上的缺电子基团作为驱动力，Rh催化芳基硼酸向α,β-不饱和羰基化合物进行不对称加成，该方法兼容对缺电子烯烃、烯丙基卤化物底物进行对映选择性芳基化；利用烯烃双键打开释放的应力能够对非活化烯烃进行还原性Heck反应能够对环丙烯、氮杂双环分子进行加成反应。但是这种环丁烯的双键应力比环丙烯（27.7 kcal mol-1）、氮杂双环分子(4.8 kcal mol-1)中的应力更低，仅仅1.9 kcal mol-1。图2. (a) 重要的环丁烷结构有机分子 (b) 本文发展Rh催化环丁烯发散不对称加成方法在本文工作中，作者通过Rh作为催化剂，对大量不同环丁烯作为底物，芳基硼酸作为亲核试剂，能够通过环丁基-Rh复合物中间体进行反应，以对映选择性碳金属化关键过程进行合成。当环丁烯底物结构不同，环丁基-Rh复合物中间体能以多种不同的途径生成多种产物：meso-双环环丁烯通过链行走过程在加成位点的远端进行质子化，同时能够向双环底物、β,γ-不饱和羰基化合物分子上进行对映选择性1,5-加成，或者进行烯丙基取代反应；通过C-H键插入反应进行质子化能够生成单环结构环丁烯；通过非对称性环丁烯进行位点选择性反应合成非手性产物。作者发现虽然环丁烯底物的双键应力作用较低，仍能以不对称碳金属化过程进行催化转化反应，碳金属化步骤无需活化基团/导向基团，反应方法兼容广泛的含取代基环丁烯。金属化的环丁烯能够通过多种反应步骤（C-H键活化、链行走）进行质子化、消除反应、实现催化剂的循环。实现以不常见的1,5-加成、非共轭烯烃上进行高烯丙基的芳基化，由此合成得到广泛的对映富集环丁烷有机分子。该反应方法学能够用于生物医药、农药、精细化学品合成等领域，进一步的作者认为这种过渡金属催化环丁烯碳金属化机理过程能够兼容其他亲核试剂，实现更多的新型反应方法学。Goetzke, F.W., Hell, A.M.L., van Dijk, L. et al. A catalytic asymmetric cross-coupling approach to the synthesis of cyclobutanes, Nat. Chem. (2021). DOI: 10.1038/s41557-021-00725-yhttps://www.nature.com/articles/s41557-021-00725-y
