Nature Catalysis：RhCu双金属协同催化
催化计
2021-07-13
由于氘代化合物在医药工业、有机合成、材料科学等领域的重要作用，合成此类氘代化合物的方法因此非常重要，目前将氘原子引入化学反应惰性的饱和“magic”甲基或亚甲基中仍非常困难。有鉴于此，复旦大学麻生明、钱辉，中科院上海有机化学研究所张雪等报道一种烯丙基金属化物通过1,4-H转移过程，实现了一种较高立体选择性的方法从2,3-烯醇、有机硼酸出发，合成3-甲基-2(E)-烯醛、3-甲基-2(E)-烯酮的方法学。反应兼容性研究结果显示，该反应具有广泛的官能团兼容性、药效基团兼容性，而且产物不局限于3-甲基化产物。通过1,4-H/D转移将不同氘代烯醇分子中的氘转移至有机分子的甲基或者亚甲基，因此以高效率过程合成4-氘代、1,4-双氘代、4,4-双氘代、4,4,4-三氘代烯醇/烯酮，该反应方法学为直接合成氘代有机分子提供了一种直接、有效的方法。图1. 合成不同氘代（CDH2、CD2H、CD3）甲基/亚甲基位点的挑战氘代试剂在发现药物的过程中能够改善药理学作用、有助于追踪药物分子的代谢过程因此说明药物分子的作用机理。另外，人们经常在天然产物、药物分子中发现一些甲基起到非常重要的作用，通过在分子的特定位点安装甲基，能够显著提高药物活性。因此，通过氘原子调控有机分子的CHnD3-n基团进一步调节化合物分子的吸附、分布、代谢、排泄过程受到广泛关注。图2. 反应设计（path a&b: 烯丙基-M位点β-H消除生成1,3-共轭二烯烃、烯丙基-M中间体1,4-H原子转移）目前，通过模块化的方式在有机分子中安装不同氘代甲基仍具有较高挑战。在β-H消除反应中，金属能够从金属烷基化分子中摘取一个氢原子生成金属烯丙基结构。烯丙基金属有机中间体也能通过β-H消除反应生成1,3-共轭二烯烃和金属-氢键。因此，作者设想通过金属烯丙基中间体以1,4-H原子转移过程，同时C2~4-M金属烯丙基异构为C1~3-M烯丙基，由此生成1,4-H原子转移产物。该过程的机理难度在于如何控制烯丙基中间体的区域选择性、控制反应进行单方向的1,4-H原子转移。为了实现该方法学，作者通过Rh、Cu配合进行协同催化，实现了将2,3-烯醇、有机硼酸两种反应物，在空气气氛中进行条件温和的反应，合成了2-烷基烯醛和2-烷基烯酮，实现了优异的立体选择性，将联烯醇碳原子上的氘以1,4-氢原子转移的方式合成。图3. 1,4-H原子转移方法合成含有不同氘代程度甲基/亚甲基的烯醛、烯酮以广泛存在的氘代标记联烯醇、芳基硼酸酯作为反应物，以[Cp*RhCl2]2、Cu(OAc)2作为协同催化剂，加入NaOAc，在THF溶剂、空气气氛中于室温进行反应，合成了α,β-不饱和醛/酮产物，其中β-位点上修饰上甲基位点。作者在优化的反应条件中对联烯醇分子上修饰单氘原子的分子进行反应，验证了反应生成的α,β-不饱和醛/酮产物中99 %的氘原子能够通过1,4-H原子转移过程引入β-甲基上。氘代联烯醇的合成。作者设计考察了这种氘代联烯醇的合成路线，从炔基醇、醛出发在Cu催化体系合成联烯醇。作者发现，从氘代炔基醇、或者氘代醛作为反应物，能够合成广泛的单氘代/双氘代联烯醇分子。其中通过氘代炔基醇、氘代醛分别在醇官能团上、C4位点上引入氘原子，展示了这种方法能够合成广泛的氘代衍生物联烯底物。以这些广泛的氘代联烯醇，作者发现反应中通过1,4-H原子转移进行氘代的效果很好（实现了较好~优异的不饱和氘代烯醛/酮），能够得到C4位点不同程度氘代的甲基（CDH2、CD2H、CD3）。图5. 1,4-H原子转移方法合成含有不同氘代程度甲基/亚甲基的烯醛、烯酮作者通过设计控制性实验、动力学同位素效应实验、量子化学计算结合，提出了反应机理。首先[Cp*RhOAc]+通过与芳基硼酸进行转金属化生成[Cp*RhR]+中间体A，随后通过与联烯醇分子加成生成烯丙基/醇双位点Rh配位，同时在Rh-芳基硼酸插入反应并且分别生成中间体B和C。该过程具有立体选择性，同时C中间体中C1位点的氘与Rh之间形成抓氢键。随后通过OAc-的作用进行醇基脱质子、β-D消除，生成烯丙基Rh-D中间体D，该中间体进一步通过还原消除反应得到对应产物。随后反应生成的Cp*Rh通过氧气和CuII/CuI催化过程重生为[Cp*RhOAc]+。Wang, W., Yu, Y., Cheng, B. et al. Stereodefined rhodium-catalysed 1,4-H/D delivery for modular syntheses and deuterium integration, Nat Catal (2021).DOI: 10.1038/s41929-021-00643-9https://www.nature.com/articles/s41929-021-00643-9
