Cu催化，再登Nature Catalysis！
催化计
2021-07-14
通讯作者：Fabio Juliá, Daniele Leonori烷基卤化物与氮亲核试剂之间的SN2亲核取代在有机化学领域是教科书类型的反应，但是通常此类反应中局限在非位阻型（一级有机胺）或者预先活化（α-羰基、苄基化合物）底物，有鉴于此，曼彻斯特大学Fabio Juliá, Daniele Leonori等报道一种新型胺基化反应方法，以烷基碘化物作为亲电试剂，通过α-氨基烷基自由基通过卤原子转移将碘转变为相应的烷基自由基，在室温中Cu催化构建C(sp3)-N化学键。这种反应方法表现了很好的反应活性，实现了一些高密度官能团化的药物分子后期官能团化，展示了该方法学在合成N烷基化药物活性分子中的应用前景。在经典SN2亲核反应中，通常反应亲电分子必须为一级，相比而言的二级或三级亲电试剂由于位阻效应影响导致需要更加苛刻的反应条件（更强的碱、更高的反应温度），因此亲电试剂容易发生E2消除生成烯烃副产物。比如，在目前相关报道的N亲核取代反应中，一级烷基卤化物的SN2反应产率能够达到92 %，但是二级/三级烷基卤化物的目标产物产率显著降低至6 %和1 %。因此，目前在二级碳上构建C-N键通常通过酮底物进行还原胺基化实现，而且该反应过程兼容性存在局限，只能够兼容烷基胺，无法兼容唑、酰胺和氨基甲酸酯等氮亲核试剂。图2. α-氨基烷自由基介导合成C(sp3)-N键由于SN2亲核取代反应面临的局限性，人们尝试寻找其他的反应方法，其中基于自由基反应的催化反应过程具有前景。Cu催化剂非常好的与碳中心自由基结合，随后能够通过形成的高价态Cu(III)中间体进行还原消除，这种反应机理成功运用于广泛的C(sp3)-C/N/O/S偶联反应。但是Cu催化自由基偶联反应过程中仍面临着二级亲电试剂兼容性的问题，尤其是难以通过Cu(I)直接对二级烷基卤化物进行活化（未活化的二级烷基卤化物还原电极电势较低），相比而言，活化的卤化物比如α-羰基化合物、苄基化合物能够容易被Cu(I)活化。此外，近些年间人们发展了与光催化结合，通过单电子转移方法活化亲电试剂的方法，能够实现对羧酸及其衍生物活化生成烷基自由基物种，但是该方法仍难以兼容二级烷基卤化物分子。因此，作者基于前期发展的“卤原子转移”方法进行活化二级烷基卤化物，通过α-氨基烷基自由基引发卤原子转移，从而实现了对二级烷基卤化物亲电试剂活化。作者基于前期发现的α-氨基烷基自由基能够引发卤原子转移反应，将这种α-氨基烷自由基作为介导，在温和反应条件中实现了Cu催化对二级烷基碘化物的胺基化反应。该反应具有高效率，表现了广泛的官能团兼容，而且能够对结构复杂的生物活性分子进行后期官能团化。在该反应方法学中，使用过氧化四甲基硅基异丙苯（cumOOTMS）作为自由基引发剂，Cu(CH3CN)4PF6作为Cu催化剂，加入n-Bu3N用于形成α-氨基烷介导自由基，2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍（BTMG）作为碱，CH3CN/tBuOH作为混合溶剂，在室温RT中进行反应。作者发现该反应对H2O不敏感，在实验室进行克级（20 mmol）合成时未见转化率降低，同时反应中使用的过氧化四甲基硅基异丙苯（cumOOTMS）能够在大量合成过程中进行安全操作。作者考察了反应物的兼容性情况，相对于经典SN2亲核反应中种类非常有限有机胺兼容性，这种卤化物自由基转移反应过程的有机胺兼容性显著提高。首先令人非常高兴的是，该反应的氮亲核底物兼容唑类有机分子（吲唑、吲哚、咔唑、吡咯等）；反应兼容不同电子效应、立体位阻效应的氨基吡啶分子，尤其是氨基吡啶结构在生物活性分子中非常常见，同时除了氨基吡啶之外，还兼容氨基喹啉、氨基嘧啶、氨基吡嗪等结构。当二苯甲酮亚胺作为反应试剂，同样能够反应，而且在反应后将二苯甲酮亚胺还原，能将其转化为一级胺。进一步的作者发现该反应对氨基甲酸酯/酰胺类型的胺亲核试剂反应性较弱，但是该反应仍能兼容环状氨基甲酸酯、β-内酰胺。烷基碘化物兼容性。对烷基碘化物兼容性研究，发现对环状、非环状二级烷基碘都兼容，而且展示了烷基碘/芳基碘显著的反应区别能力（对底物中的烷基碘具有反应选择性）。此外对于螺环结构（药物发现的重要结构），这种氨基烷自由基介导反应方法同样能很好的进行。随后作者通过合成一系列不同的结构复杂生物活性分子进行N-烷基化，展示了该反应方法学的商业化应用前景。Bartosz Górski, Anne-Laure Barthelemy, James J. Douglas, Fabio Juliá* & Daniele Leonori,* Copper-catalysed amination of alkyl iodides enabled by halogen-atom transfer, Nat Catal (2021).DOI: 10.1038/s41929-021-00652-8https://www.nature.com/articles/s41929-021-00652-8
