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催化计

2021-07-24

第一作者：Ruirui Li

通讯作者：赵东兵

通讯作者单位：南开大学

发展合成N杂环有机化合物的新方法对于有机化学的发展非常重要，通过扩环反应从具有应力的含π键的氮杂环出发，能用于构建较大的N杂环分子，但是此类方法中有时面临着难以控制位点选择性的问题、特定结构含π键的张力环有机分子。

有鉴于此，南开大学赵东兵等报道发展一种普适性合成方法学，在三元氮杂环、三元/四元环状酮底物通过双金属协同催化实现二聚扩环反应，这种二聚反应具有高效率，能够进行放大合成，为发展丰富的N杂环分子提供了一种非常有效的方法，比如能够合成苯并氮杂卓酮、二氢吡啶酮、尿嘧啶等有机分子，这些分子广泛存在于各种药物分子、生物活性化合物分子。前期相关机理研究结果显示，反应中的关键在于Pd⁰切断酮分子张力环中的C-C键。

反应设计

三元环状氮杂环由于环具有较高张力，广泛用于有机合成领域，在该分子的催化转化反应中，关键中间步骤是三元氮杂环结构向后过渡金属配合物分子加成生成对应的金属有机中间体，形成胺阴离子中间体；同时，三元/四元环酮分子中通过释放环张力实现C-C键活化生成高反应活性金属有机中间体同样在多种反应中得到应用。

因此，作者设想反应能够通过级联催化反应过程，将三元氮杂环有机分子、三元/四元高张力环酮分子在同一个反应中进行合成，通过阴离子型胺向氮杂有机金属物种进行亲核加成，在一个反应中实现连续多个步骤。通过这种反应过程，将三元氮杂环与三元/四元环酮之间进行二聚，因此实现了扩环反应生成大环结构N杂有机分子。

该反应中关键性的挑战在于设计合适的催化反应体系，从而能够区分两种反应物的反应活性。作者发现双金属协同催化体系能够很好的实现这种扩环合成，而且能在反应中实现立体选择性。

图1. 该合成反应方法学的示意图

反应情况

图2. 合成反应条件优化

以N-对甲苯磺酰基苯基氮杂环丙烷、苯并环丁酮作为反应物，以Pd(P^tBu₃)₂/吡啶恶唑烷配体作为催化剂体系，分别优化得到两种与之配合的催化剂（分别为：MAD (双2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)甲基铝盐)、BPh₃/CF₃SO₃Li）。随后考察了N杂环丙烷底物的兼容性，验证了该反应具有较好的底物、官能团兼容性。

N杂环丙烷与环丙酮的扩环反应。催化剂为Pd、Cu双金属催化体系：Pd(P^tBu₃)₂/CuBr/联吡啶，该反应在室温条件中进行，生成了二氢吡啶酮结构产物。

N杂环丙烷与叔丁基保护的二氮杂环丙烷酮反应。催化剂体系为：PdCl₂/CuCl/P(OPh)₃，该反应在30 ℃甲苯溶剂中反应，生成了尿嘧啶结构产物。

反应机理

图3. 两种可能的反应机理

作者通过相关控制性实验、DFT计算两种方法结合，展示了反应的可能机理。在Pd⁰对催化反应中关键的张力环切断的过程，分别可能通过Pd^0/II催化循环（A过程）、Pd^0/II/IV催化循环（B过程）进行反应。

在A过程中，Pd0对N杂环丙烷底物进行S_N2氧化加成，通过切断C-N键生成氮杂金属环丁烷中间体A，随后中间体A对环丁酮分子的C=O键进行亲核加成反应生成氮杂六元环状Pd中间体B，再通过β-C消除或者C-C键切断生成氮杂8元环Pd中间体C，最后在中间体C上进行还原消除得到目标产物。

在B过程中，反应首先在苯并氮杂环丁酮底物上进行Pd⁰催化氧化C-C键切断，生成五元环状Pd中间体D，随后通过S_N2机理对氮杂环丙烷进行氧化加成生成中间体E、对C=O键进行亲核加成、还原酰基化，生成中间体C，最后生成目标产物。

该反应方法中的Lewis酸起到两种作用：通过与底物分子的羰基、磺酸基配位，促进张力环中C-C、C-N键的切断；提高中间体氮阴离子（A或E）向羰基氧化加成的反应速率。

图4. 反应机理研究

作者通过控制性实验对反应机理进行验证。通过化学计量比实验，合成了五元Pd金属环中间体[Pd]-1a、[Pd]-2a，随后进行Pd金属环中间体与另外一种反应物之间的化学计量比反应情况，发现N杂环丁烷结构[Pd]-1a与环丁酮分子之间的反应未发现目标；Pd金属环戊酮结构[Pd]-2a能够与N杂环丙烷反应生成目标产物，验证了该反应机理能够很好的进行，说明反应更有可能以Pd^0/II/IV过程进行（B路线过程）。进一步的，作者通过DFT计算，研究了两种不同的反应机理能量变化情况，验证了Pd^0/II/IV过程进行（B路线过程）过程中需要克服的反应热力学阻碍较弱。

参考文献及原文链接

Li, R., Li, B., Zhang, H. et al. A ring expansion strategy towards diverse azaheterocycles.Nat. Chem. (2021). DOI：10.1038/s41557-021-00746-7

https://doi.org/10.1038/s41557-021-00746-7