Ir催化，最新Nature Catalysis！
催化计
2021-08-03
1.发展了一种通过分子内自由基成环，合成多环有机分子的方法
2.该反应方法避免在底物上安装高反应活性基团，反应在非氧化/还原条件进行，避免了强酸/强碱反应环境，因此实现了更好的官能团、底物兼容芳烃、杂芳烃稠环结构在生物活性分子中广泛存在，芳烃分子C-H键与芳环上栓系的烷基基团之间成环反应为直接合成这种稠环结构分子提供了一种直接方法，但是该方法通常需要分子修饰特定的反应基团，或者可能难以实现成环反应。有鉴于此，芝加哥大学董广彬、加州理工学院Yan Xu等报道通过一种脱乙酰基自由基成环反应方法，合成了大量的芳基稠环有机分子化合物。该反应通过肼、丁二烯共同活化酮分子的乙酰基，切断酮的α-C-C键，随后生成烷基自由基，进行分子内脱氢成环反应。该反应方法学的意义在于，以广泛存在的酮作为生成自由基的前驱分子，实现了流水线式合成结构复杂的多环结构有机分子，而且具有很好的官能团兼容。芳烃、杂芳烃的稠环结构在药物分子、天然产物、生物活性分子中广泛存在，目前合成此类分子理论上有多种可行方法，其中直接从线性分子出发进行分子内芳环C-H烷基化成环的过程是一种最直接和有效的方法，该过程能够免于对芳烃分子进行预官能团化修饰。这种直接合成芳烃的方法的缺点在于端基位点的可选官能团非常少，需要与具有高反应活性的官能团配合，比如烷基卤化物、黄原酸基团、芳基硒化物、烯丙基砜、氧化还原活性酯等结构/基团。向底物引入这些高反应活性官能团并不容易实现，而且此类高反应活性官能团在经历多步反应过程中可能转变。因此通过反应活性较弱的官能团进行反应受到关注，近期相关工作报道发现能够在非活化烯烃通过金属-负氢的氢原子转移在温和条件实现活化烯烃C-H键进行自由基成环反应，还有相关报道发现能够在羧酸官能团上通过氧化脱羧反应实现自由基关环。虽然这些非常重要的进展广泛拓展了该领域的发展，一些对原子转移催化反应、对氧化反应敏感的官能团仍难以兼容该反应。作者发展了一种通过脱乙酰基进行C-H键成环的方法，因此能够将广泛存在的酮类有机分子作为反应物，能够在广泛的芳烃、杂芳烃分子实现分子内成环构建多环有机分子。该反应方法表现了原子经济优势和较好的官能团兼容，实现了酮作为高活性的自由基试剂前驱分子，实现了在非氧化还原条件和pH中性条件的温和反应条件进行反应。目前已知酮的α-C-C键均裂能通过紫外光Norrish-Young反应实现，或者将酮转化为肟酯/活性酯/三级醇随后进行β-切断。作者并不使用以上两种方法，而是利用近期发展的Ir催化方法，以芳基化作为驱动力，实现切断酮的α-C-C键。具体通过酮、肼、烯烃三组分反应生成五元环结构中间体(A)，随后通过生成芳香环吡唑作为驱动力，实现Ir(III)催化切断酮α-C-C键，生成相应的烷基自由基，同时Ir催化剂变成Ir-H中间体(B)。随后碳中心自由基被分子内的芳烃捕获和成环，生成对应的环状自由基中间体(C)。随后进一步通过氢的消除得到稠化双环产物。优化的反应条件。以携带芳基的己酮作为底物，肼和1,3-丁二烯作为活化试剂，首先加入对甲苯磺酸（TsOH）作为催化剂进行反应，随后加入10 mol % [Ir(cod)2]BArF/双芳基磷修饰的乙烯作为催化剂体系，在160 ℃进行反应，实现了脱乙酰基成环。底物兼容性。首先考察了该反应对芳烃结构的兼容情况，发现苯、萘、菲、蒽、芘等不同芳环数目的芳烃都能够很好的反应得到目标产物。随后考察了芳烃的缺电子/富电子情况对反应的影响，发现不同芳环电子浓度的底物都能兼容该反应。该反应对能够生成6元环的情况最有利，对于生成5元环、7元环的反应情况产率有所降低，这是因为自由基被氢淬灭导致无法关环，或者能够与丁二烯反应导致副反应。该反应方法能够在底物中同时形成两个环，比如从两个芳环底物出发生成结构对称的四环产物。底物中的官能团兼容性。该反应兼容底物分子中含有Weinreb酰胺基、酯基、腈基、芳卤基的情况。此外，该反应方法学兼容芳杂环结构，比如吲哚、喹啉、二苯并呋喃、苯并噻吩、咪唑、喹唑啉酮等结构。因此能够合成一些具有药物活性的稠环骨架结构分子，此类分子结构通过现有方法难以合成得到。而且，当底物为噻吩或者异喹啉酮，反应容易进行脱芳基化，因此能够得到饱和度更高的杂环产物。合成应用。作者考察了该反应方法学在合成稠芳环有机分子的效果，该反应能够用于合成抗惊厥剂（Anticonvulsant）的关键中间体分子。目前相关报道的方法需要5步，总反应收率仅12 %；通过作者发展的这种方法仅需要2步反应，总反应收率达到43 %；作者发现该反应能合成黄嘌呤（xanthine）分子。报道方法需要3步反应，通过作者发展的方法能够在两步反应中产率达到原来的两倍；此外，该反应能够用于复杂结构含N杂环多环有机分子的后期衍生化，而且作者发现当复杂有机分子底物上含有多种活性官能团，比如烯基、氰基、富电子芳烃、羰基等在强Lewis酸/氧化型反应环境/还原型反应环境中难以稳定存在的底物，都能够兼容这种反应方法学。作者基于相关控制性实验、理论计算结果，提出了可信度较高的反应机理：反应首先通过酮、肼反应生成腙，随后与活化剂1,3-丁二烯进行Ir催化[3+2]环加成生成中间体Int 2，紧接着通过Ir(I)催化进行N-H键氧化加成，生成Ir(III)-H中间体Int 3。随后在芳香性驱动力作用进行C-C键均裂生成吡唑-Ir(II)-H中间体Int 4和烷基自由基中间体Int 5。随后通过自由基成环稳定作用得到Int 6，最后消除氢得到产物，作者猜测最后消除氢的过程可能通过摘氢反应或者被Ir(II)-H中间体捕获得到最终产物。Zhou, X., Xu, Y. & Dong, G. Deacylation-aided C–H alkylative annulation through C–C cleavage of unstrained ketones. Nat Catal (2021).DOI: 10.1038/s41929-021-00661-7https://www.nature.com/articles/s41929-021-00661-7
