Angew：Nγ-羟基天冬酰胺是天冬酰胺基肽连接酶良好的P1底物

先知报道

2021-08-26

肽基天冬酰胺基连接酶（PAL）是肽大环化的有力工具。有鉴于此，新加坡南洋理工大学的Chuan-Fa Liu等研究人员，报道了一种多功能非天然氨基酸，Nγ-羟基天冬酰胺，是天冬酰胺基肽连接酶良好的P1底物。

本文要点

1）研究人员报告Asn的一种衍生物，即Nγ-羟基天冬酰胺或Asn（OH），是PAL的一种非天然P1底物。

2）利用Asn（OH）介导的环化反应，研究人员制备了环肽作为新的基质金属蛋白酶2（MMP2）抑制剂，显示Asn（OH）的羟肟酸部分为关键药效团。

3）其中最强的环肽17（K_I=2.8±0.5 nM）构建在猕猴θ防御素-1的超稳定四环支架上。环化肽中的Asn（OH）残基也可轻易氧化为Asp。

4）利用该方法，研究人员合成了几种具有生物活性的含Asp的环肽（MCoTI II、kB2、SFTI和整合素靶向RGD肽），由于P1 Asp底物的不利动力学，它们是PAL催化环化的困难靶点。

本文研究结果表明，底物工程是扩大PAL连接在治疗性环肽合成中应用的有效策略。

参考文献：

Chuan-Fa Liu, et al. Nγ-Hydroxyasparagine: a Multifunctional Unnatural Amino Acid That is a Good P1 Substrate of Asparaginyl Peptide Ligases. Angewandte Chemie, 2021.

DOI：10.1002/anie.202108125

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202108125