狂发Science、Nature Med.之后，生物材料大牛再发Nature Biotechnology！

奇物论

2021-09-05

生物药物通常被认为是治疗糖尿病和克罗恩病等一系列疾病的最有效方式之一。与注射剂相比，患者普遍更喜欢药丸。因此，一种口服多种生物药物的方法可以彻底改变许多疾病的治疗策略。

最近，口服生物药物递送取得了重大进展，但与肠胃外给药的对应物相比，这些新技术的载药量有限、全身生物利用度降低和或药代动力学延迟。这些限制阻止了此类技术用于口服给药广泛使用的药物，例如阿达木单抗和餐前胰岛素。此外，一系列口服生物给药方法正处于早期开发阶段，例如基于胶囊的微针装置、离子液体和微粒或纳米颗粒。尽管这些技术总体上是有希望的，但对于许多这些系统来说，进一步的临床前和临床验证以及适应治疗相关毫克剂量的开发仍有待证明。

先前，麻省理工学院Giovanni Traverso和Robert Langer院士等研究人员分别在Science和Nature Medicine上报道了两种口服给药装置（SOMA 和 LUMI 胶囊），能够分别通过注射到胃和小肠系统地递送具有高生物利用度的大分子药物固体制剂。这些设备虽然能够像描述的那样始终如一地发挥作用，但存在一些关键限制：每粒药丸的剂量低，约为 300–700 μg；其绝对生物利用度限制在 10% 或更低；以及对充满降解酶的胃肠液的要求，在组织壁注射前，与药物制剂短时间相互作用。这些限制因素使得这些药片无法提供阿达木单抗等需要大剂量的药物，以及需要快速作用的药物，如进餐时胰岛素或肾上腺素。

成果简介

近日，麻省理工学院Giovanni Traverso联合诺和诺德公司Ulrik Rahbek等人在Nature Biotechnology上报道了SOMA设备的新版本，它通过使用重新设计的驱动和传递系统解决了这些挑战。新药丸可以实现多毫克剂量的药物，从小分子到单克隆抗体。该药丸可在给药后 30 分钟内达到与标准护理皮下注射相似的最大药物血浆浓度，并在数小时内以高达 80% 的计算绝对生物利用度给药。

口服药丸的结构设计

为了在如今需要注射的一系列药物中口服多毫克剂量的药物，研究人员开发了一种可摄入的药丸，能够通过注射到胃粘膜下层来全身性地输送液体制剂。此外，通过靶向胃而不是小肠，胶囊可以避开胃排空所需的 1-4 小时，并在摄入后数分钟内释放其有效载荷。此外，胃壁厚且肌肉发达，可以注射药物，同时减轻有害的副作用。

液体注射自定向毫米级涂抹器 (L-SOMA) 是一个直径 12 毫米、高 15 毫米的胶囊，采用自定向几何结构，可自主定位设备，使其注射机构始终面向组织墙。为了输送药物，L-SOMA 使用分阶段和顺序控制的多弹簧驱动系统，将皮下注射针注射到胃粘膜下方，然后将 80 μl 的液体药物制剂输送到粘膜下空间。

新的输送胶囊充满液体，还包含一个注射针和一个有助于将液体推出胶囊的柱塞。针头和柱塞都由固体糖制成的颗粒固定到位。当胶囊进入胃部时，潮湿的环境导致颗粒溶解，将针头推入胃部衬里，同时柱塞将液体推过针头。当胶囊为空时，第二个柱塞将针头拉回胶囊，以便它可以安全地通过消化道排出体外。

图|一种用于胃粘膜下层注射液体药物的口服药丸

大剂量输送生物药物

研究人员将胶囊给药于猪，以提供临床相关剂量的四种常用注射药物，包括4 IU重组人胰岛素、4 mg GLP-1 类似物、4 mg阿达木单抗或 0.24 mg小分子肾上腺素。

用 L-SOMA 施用胰岛素、灭活 GLP-1 或肾上腺素后 15 分钟内，观察到药物的血浆暴露。L-SOMA给药后1小时内在血清中观察到阿达木单抗。注射胰岛素的猪立即出现低血糖。使用 L-SOMA 胶囊或皮下注射给予阿达木单抗或灭活 GLP-1 的猪在给药后至少 3 天内显示可测量的血浆药物水平，与药物的半衰期一致。

总共 31 只 L-SOMA 给药猪中有 28 只显示全身吸收，导致阳性给药率超过 90%。未输送药物的设备要么出现执行器故障，要么药物没有被吸收到动物的血液中。总的来说，研究人员观察到的暴露水平与所有测试化合物的皮下或肌肉注射剂量相当。

图|单克隆抗体、肽和小分子药物在猪体内的单日和多日口服给药

小结：

综上所述，研究人员展示了 L-SOMA 药丸对四种不同药物的给药能力，这些药物具有广泛的分子量、半衰期、药效作用和剂量要求。L-SOMA 胶囊有助于在给药后几分钟内快速吸收药代动力学，并具有高达 4 mg 的生物可利用药物的负载能力，使该胶囊与以前无法口服的一组新药物相容。通过这样做，它可以为原本仅限于注射剂的药物提供一种侵入性较小的给药途径。

参考文献：

Abramson, A., Frederiksen, M.R., Vegge, A. et al. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors. Nat Biotechnol (2021).

https://doi.org/10.1038/s41587-021-01024-0