南科大刘心元JACS：Cu催化C-N自由基偶联合成α-手性一级胺

纳米技术

2021-09-14

α-手性一级烷基胺是合成α-手性含氮化合物的重要前驱分子，α-手性含氮化合物广泛存在于生物学、医药化学、材料科学等领域。通过结构简单的烷基卤化物和氨出发以对映选择性方式进行胺基化是一种快速合成α-手性一级有机胺的好方法，但是相关成功的例子非常少见，这是因为目前的方法中以NH₃作为胺基化试剂的合成经验较为缺乏，C(sp³)-N偶联反应非常少见。

氨作为一种优异的Lewis碱能够与过渡金属之间容易生成Lewis酸-碱对复合物，因此可能导致催化剂中毒或者取代催化剂的手性配体。氨的弱酸性导致容易与过渡金属生成amido复合物，因此导致脱质子化步骤难以实现。而且这种反应需要避免过度的烷基化，因为烷基化的胺具有更高的亲核性。因此，作者通过氨的代用品分子（surrogate）亚砜酰亚胺（sulfoximine）作为反应物参与反应。

有鉴于此，南方科技大学刘心元等报道Cu催化合成方法学，以亚砜酰亚胺（sulfoximine）作为NH₃替代物试剂，在室温或0 ℃对消旋的二级烷基卤化物进行对映汇聚自由基C-N键偶联。该反应方法学展示了优异的对映选择性，能够以最高达到99 %的产率和>99 %的ee不对称选择性合成N-烷基化亚砜酰亚胺，成功的在分子中形成二级苄基、炔丙基、α-羰基烷基、α-氰基立体结构中心位点。

本文要点：

（1）

反应情况。以消旋的二级溴化物、亚砜酰亚胺作为反应物，以Cu(I)Tc/N, N, P-三齿阴离子配体作为催化剂体系，加入4倍量Cs₂CO₃，在Et₂O溶剂中进行反应。

（2）

作者进一步的将α-手性一级有机胺转化为含有比较常用的α-手性N官能团（氨基甲酸酯、羧酰胺、二级/三级胺、恶唑啉）各种各样的分子结构、配体、药物分子。这个结果自由基交叉偶联反应是合成对映富集手性C-X杂原子结构单元分子的重要方法。

参考文献

Yu-Feng Zhang, Xiao-Yang Dong, Jiang-Tao Cheng, Ning-Yuan Yang, Li-Lei Wang, Fu-Li Wang, Cheng Luan, Juan Liu, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, and Xin-Yuan Liu*, Enantioconvergent Cu-Catalyzed Radical C–N Coupling of Racemic Secondary Alkyl Halides to Access α-Chiral Primary Amines, J. Am. Chem. Soc. 2021

DOI: 10.1021/jacs.1c07726

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c07726