水凝胶，勇登Nature Nanotechnology！
奇物论
2021-09-26
当癌症扩散到复杂的解剖表面，会以片状方式覆盖它们，这代表了超出大多数实心球形肿瘤所带来的典型挑战的难以对付的临床场景。例如，间皮瘤、IVa 期胸腺瘤、播散性卵巢癌和转移到腹膜的结直肠癌都是表面恶性肿瘤，目前还没有真正有效的治疗方法。作为多模式治疗的一部分，任何有意义的生存都需要手术切除，但这非常困难。与球形肿块相比，由于这些癌症的独特解剖结构，实现无肿瘤边缘在技术上是不可能的，从而导致不可避免的局部复发。此外，全身给药的化疗通常无法进入残留癌症的部位，尤其是对于难以突破腹膜-血浆屏障的播散性腹膜癌。如果可以在切除手术期间使用可由外科医生局部应用的疗法治疗残留癌症的话，这在临床上具有巨大潜力。为了有效性，这种治疗需要到达隐藏在切除后残留的弯曲组织表面内的微小肿瘤病灶。基于这种辅助治疗的观点，美国国立卫生研究院Joel P. Schneider、Chuong D. Hoang等人开发了一种新材料平台，即表面填充水凝胶（SFH），它可以喷洒或注射到解剖复杂的大表面上，并提供治疗。相关成果发表在Nature Nanotechnology上。
研究人员调研了下胸膜间皮瘤相关的背景下。研究人员先前已经鉴定出对抗胸膜间皮瘤致癌特征的 miRNA，发现miRNA-215p，定义为 miRNA-215，通过激活 p53 依赖性细胞凋亡和沉默多个细胞周期相关基因来减轻间皮瘤增殖。此外，miRNA-206 是人类胸膜间皮瘤中表达最不充分的 miRNA 之一，它通过干扰细胞周期通路和诱导 G1/S 期阻滞作为肿瘤抑制因子发挥作用。因此，miRNA-215和miRNA-206代表了一类新的抗癌药物。
研究人员报告了一种基于本质无序肽的新型 RNA 纳米颗粒。粒子开发始于一小群带不同电荷的阳离子两亲性肽，这些肽被合成并研究了它们协同结合化学修饰的双链 miRNA 模拟物以形成粒子的能力。然而，在纯水中，肽是易溶的、单体的并且本质上是无序的。于此，研究人员利用它们的无序状态与带相反电荷的 RNA 形成复合物。值得注意的是，该体系中的纳米颗粒无需加入靶向功能配体。因为，尽管癌细胞和非癌细胞都可以摄取SFH 纳米颗粒，但由于它们的遗传谱失调，生物作用仅在间皮瘤细胞中增强。只有在癌细胞中miRNA-215 的水平非常低，促进了允许癌症进展的遗传不稳定性。正常间皮细胞表达基础水平的miRNA-215，接受更多也没有明显的细胞毒性作用。因此，有意义的选择性是通过胸膜间皮瘤癌症的固有生物学实现的。然后，通过将 miRNA 纳米颗粒的盐水缓冲悬浮液添加到自组装肽 3 的冷缓冲溶液 (pH 7.4) 中，并将所得混合物加热至 37 °C，即可轻松制备 SFH。温度的升高促进了疏水驱动的肽自缔合，从而形成了包裹纳米颗粒的纤维状凝胶。SFH表现出剪切变薄/恢复机械行为，使其能够在应用过程中填充小间隙和裂缝，并在应用后改变形状以适应组织解剖结构的改变。SFH 设计的精髓是封装的 microRNA (miRNA) 纳米颗粒，它们可以从水凝胶网络中释放出来，进入细胞并减弱癌症的致癌特征。接下来，研究人员通过裸鼠模型，弥散性原位腹膜内间皮瘤模型、胸膜间皮瘤模型等四种模型，表明了SFH 可以在体内有效地将 miRNA 递送至肿瘤，而且SFH 的单次应用传递 miRNA-215 或 miRNA-206 可显着延缓肿瘤进展并提高存活率。因此，如果该系统可以开发用于人类治疗微观癌症病灶，则有望获得临床有效的结果。综上所述，SFH 被设计为用作主要治疗或辅助治疗以补充手术切除，特别是在留下大面积拓扑复杂组织的手术中。在任何一种临床模式中，SFH 都被设计为通过喷雾或注射器递送有效地覆盖复杂的表面，通过扩散填充对组织形态的变化做出反应，并递送能够进入癌细胞并释放其基因沉默有效载荷的 miRNA 纳米颗粒。SFH 在四种间皮瘤临床前模型中显示出疗效，证明了局部应用肿瘤特异性 microRNA 的治疗效果，这可能会改变间皮瘤和其他表面癌症的治疗范式。Majumder,P., Singh, A., Wang, Z. et al. Surface-fill hydrogel attenuates the oncogenicsignature of complex anatomical surface cancer in a single application. Nat.Nanotechnol. (2021).https://doi.org/10.1038/s41565-021-00961-w
