Nature Materials：瑞士军刀式的纳米探针！
奇物论
2021-09-27
癌症最好被描述为多种增殖性疾病，每年在全球造成数百万人死亡。虽然许多新的治疗方法有助于显著降低由某些形式的癌症引起的死亡率，但在我们有效检测和治疗这些疾病的斗争中仍然存在许多重大障碍。目前面临的主要挑战之一是开发灵敏而准确的测试，以实现对播散性、转移性疾病的早期诊断和有效跟踪。特别重要的是能够持续监测疾病进展以及对治疗的反应，以确保有效的治疗结果。对于大多数实体瘤，最有效的干预是手术切除病变组织。为了使该策略有效，必须能够识别病变的存在和精确位置，以便进行活检和随后的手术切除。得益于先进的技术，使医生能够以高灵敏度和空间分辨率直接“看到”肿瘤。诊断和随后的图像引导治疗策略是通过完全不同的工具实现的。通常，诊断分析侧重于可以从血液和尿液等容易获得的样本中灵敏检测到的生物标志物，而图像引导干预则依赖于先进的仪器和造影剂。越来越多的临床批准的诊断测试和成像技术的发展已经改善了癌症患者的预后，但仍然迫切需要更有效的工具来检测早期转移性肿瘤。在大多数情况下，由于当前最先进技术的限制，这些小病灶无法得到有效诊断或成像。蛋白酶已被证明是广泛有效的癌症生物标志物，因为它们在大多数癌症类型（包括早期转移）的 TME 内的细胞中以升高的水平表达。此外，蛋白酶是催化肽键水解的酶，因此可以使用相对简单的肽支架设计探针，以响应蛋白酶活性升高产生诊断信号。除此之外，TME为弱酸性，可用于驱动治疗剂或显像剂的特定积累或激活。鉴于此，麻省理工学院Sangeeta N. Bhatia等人描述了一种名副其实的“瑞士军刀”分子探针，它结合了低 pH 插入肽(pHLIP)靶向、蛋白酶活性报告基因和分子成像造影剂。由此产生的用于恶性肿瘤的多功能蛋白酶响应成像传感器 (PRISM) 探针促进了转移性肿瘤的早期诊断、纵向治疗反应监测和随后的实时、非侵入性成像。成果发表在Nature Materials上。
从该实验室先前开发的平台技术开始，在该技术中，纳米颗粒装载有对蛋白水解酶切割反应灵敏的肽，作者设计了一种方法来连接 pHLIP 靶向肽和正电子发射断层扫描 (PET) 放射性示踪剂，最终得到一种多功能探针。由于 TME 中的 pH 值降低，该探针可以通过 pHLIP 肽的膜插入在肿瘤内积累。这种积累增强了肿瘤相关蛋白酶、基质金属蛋白酶对报告肽底物的加工。切割后，携带生物素和荧光素标记的所得肽片段可以使用简单的夹心酶联免疫吸附测定 (ELISA) 读数在尿液中灵敏地检测到。最后，在肽报告基因对肿瘤的存在进行阳性诊断确认后，同一探针可以装载64Cu PET 放射性示踪剂，以便对转移性病变进行实时成像。此外，由于读数是非侵入性的，因此可以随着时间的推移进行连续测量，以跟踪疾病进展和治疗反应的变化。该课题组使用多种结直肠癌转移小鼠模型证明了 PRISM 探针的实用性。具体而言，他们评估了肺和肝脏的转移，因为这些位置通常难以检测到早期转移性病变。除了证明 PRISM 对诊断和成像很有价值之外，作者还确定该探针可有效跟踪对常用化疗药物的治疗反应。此外，由于同一探针用于诊断和成像，因此可以将转移性肿瘤的大小和密度与尿液中回收的报告肽水平相关联，以确认探针的诊断价值。图|PRISM可对大肠癌肝结节进行纵向、多模式监测和成像图|通过 PRISM 对一线化疗药物的治疗反应进行无创多模式监测这项技术的下一个重大挑战将是证明它可以应用于临床，并且该策略在人类不同类型的癌症中具有普遍效用。最终，这些研究的结果表明，PRISM 探针技术作为早期诊断和患者分层以及精确检测和治疗疾病的工具有着光明的未来。1. Hao, L., Rohani, N., Zhao, R.T. et al. Microenvironment-triggered multimodal precision diagnostics. Nat. Mater. 20, 1440–1448 (2021).https://doi.org/10.1038/s41563-021-01042-y2. Bogyo, M. A ‘Swiss army knife’ probe for metastatic cancers. Nat. Mater. 20, 1312–1314 (2021).https://doi.org/10.1038/s41563-021-01105-0
