上海药物所李亚平/张鹏程最新Nature Nanotechnology！

奇物论

2021-09-30

I 型干扰素是多效性细胞因子，可作为肿瘤-免疫系统相互作用的中心协调剂，具有很强的抗肿瘤活性。干扰素信号受损导致抗原呈递减少、细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 激活缺陷、肿瘤相关调节性 T (T_reg) 细胞扩增，因此与乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）的晚期相关。通过上调下游干扰素刺激基因 (ISG)，干扰素诱导或基于干扰素的疗法可以部分挽救有害结果。然而，基于干扰素的治疗由于其剂量限制性毒性和干扰素通过上调多个免疫检查点诱导的免疫逃避，在临床上取得的成功有限。

为了降低干扰素的脱靶毒性，已经探索了诸如干扰素分子工程和肿瘤中原位干扰素产生的策略。然而，干扰素诱导的免疫检查点阻断 (ICB) 多基因抗性程序仍然是癌症免疫治疗的主要障碍。IFN诱导的对 ICB 的多基因抗性是由免疫检查点配体（ICL；例如，PDL1）与其受体（ICR；例如，PD1）在 T 细胞上的连接介导的。

受癌细胞衍生的外泌体 PDL1 可以特异性靶向和抑制有效 T 细胞这一事实的启发，上海药物所李亚平、张鹏程等人创建了一种 T 淋巴细胞膜修饰的表观遗传纳米诱导剂（称之为 OPEN），该纳米诱导剂采用程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1)进行设计，用于递送 IFN 诱导剂 ORY-1001。成果发表在Nature Nanotechnology上。

研究人员使用过表达 PD1 的 T 淋巴细胞膜，生成了 OPEN 作为表观遗传免疫纳米调节剂。在活化的 ORY-1001 存在下，通过用可逆交联剂 (NHS-SS-NHS) 交联牛血清白蛋白 (BSA) 合成核心纳米颗粒，然后用 PD1-CTLL-2 细胞膜包被。所得纳米囊泡用可被谷胱甘肽 (GSH) 激活的成孔活性笼状大环蛋白 70 (cM70) 共价功能化。而ORY-1001 在 OPEN 中得到保护，但仅在 cM70 和 GSH 存在的情况下才表现出爆发性释放。

图|OPEN的制备及作用机制示意图

整体而言，OPEN 增加了 IFN 并阻断 IFN 诱导的免疫检查点上调。OPEN 还针对通过 PDL1/PD1 识别表达PDL1的肿瘤，随后触发 OPEN 和免疫检查点蛋白的内化。载有 ORY-1001 的 OPEN 上调瘤内IFN水平和下游主要组织相容性复合体 I 和 PDL1。同时，补充的PDL1会促进肿瘤特异性的积累和后续OPEN的摄取，从而阻断PDL1。

图|OPEN 在诱导瘤内 IFN-α/β 和启动免疫反应方面的可放大作用

上述的连续的过程导致总的以及活性细胞毒性 T 淋巴细胞的肿瘤内密度分别增加了 8 倍和 29 倍，并强烈抑制了异种移植肿瘤的生长。总之，研究人员证明了 OPEN 补充肿瘤内 IFN 并阻断其免疫抑制活性，从而增加肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的募集、增殖和活性，从而在包括 TNBC、黑色素瘤和结肠癌在内的多种肿瘤模型中产生显著的抗肿瘤功效。

图| OPEN对CTLs的影响及疗效

综上所述，本文展示了一种仿生策略，通过创建称为 OPEN 的表观遗传免疫纳米调节剂，同时增加 IFN 的局部产生并阻断免疫检查点。此外，关于该平台未来的临床转化，由于使用工程细胞膜，因此必须考虑良好的生产实践升级和标准化问题。在原材料方面，在生产工程自体 T 细胞方面取得了巨大进展，可以提供临床质量和数量的 PD1 过表达 T 细胞膜。纳米疗法和个性化药物制造方面的这些技术进步为 OPEN 和其他工程 T 细胞膜包被技术的转化提供了令人鼓舞的前景。因此，所描述的以自我维持的方式将 IFN 的促肿瘤活性转化为抗肿瘤免疫的策略可以推广到提供具有相反功能的其他生物分子。

参考文献：

Zhai, Y., Wang, J., Lang, T. et al. T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy. Nat. Nanotechnol. (2021).

https://doi.org/10.1038/s41565-021-00972-7