这篇Nature Nanotechnology，有点锰！
奇物论
2021-10-04
免疫疗法正在彻底改变癌症治疗；然而，只有一小部分患者对免疫疗法有反应。有限的患者应答率归因于“冷”肿瘤的抗肿瘤免疫力差，其特征是促炎性免疫细胞频率低，肿瘤微环境（TME）中存在免疫抑制网络。最近的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）通路在启动抗肿瘤免疫和将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤中起着关键作用。STING 激动剂的临床前研究显示出有希望的抗肿瘤功效。然而，由于它们的代谢不稳定性、有限的细胞渗透性和较差的药物样特性，基于常规环二核苷酸 (CDN) 的 STING 激动剂通常是在肿瘤内给药。然而，肿瘤内给药（i.t.）途径不适用于治疗转移，i.t.注射基于CDN的STING激动剂在临床试验中产生了令人失望的结果。纳米粒子，例如基于聚合物和脂质体的纳米粒子，可以增强基于 CDN 的 STING 激动剂的局部和全身治疗效果，从而强调基于纳米药物递送 STING 激动剂的潜力和效用。新出现的证据表明金属离子在免疫调节中的重要作用，包括 T 细胞激活 (Ca2+) 和干细胞 (K+)、炎症小体的激活（K+、Ca2+ 和 Na+）、病原体-宿主相互作用（Fe2+/3+、Zn2+、 Mn2+ 和 Cu2+）和 cGAS-STING 信号（Zn2+和Mn2+）。“金属免疫疗法”可以利用金属离子的免疫调节功能进行疾病治疗。最近的研究表明，Mn2+在 DNA 病毒感染期间使 cGAS-STING 通路对双链 DNA 敏感，并与免疫检查点抑制剂、化疗、原位疫苗和光动力疗法协同作用。然而，尽管他们有希望，但如何系统地开发有效的金属免疫疗法并以适当的药物形式提供它在很大程度上仍然未知。鉴于此，密歇根大学JamesJ. Moon等人开发了一种基于配位纳米医学的金属免疫疗法，作为癌症免疫疗法的一种新形式。成果发表在Nature Nanotechnology上。
简而言之，研究人员筛选了各种金属离子与 STING 激动剂的潜在协同作用，发现 Mn2+ 和 Co2+ 可以显著增强 STING 激动剂的 I 型干扰素(IFN-I) 活性。由于 Mn2+ 是免疫系统所需的必需无机微量元素，并用于美国食品和药物管理局批准的药物中，因此研究人员专注于 Mn2+ 和 STING 激动剂的组合。研究表明Mn2+ 在多种人类 STING 单倍型中促进了 12 到 77 倍的增强效应。
图|用 CMPs 放大 STING 激活用于癌症金属免疫疗法研究人员还证明 Mn2+与CDN STING 激动剂自组装形成配位纳米颗粒（CDN-Mn2+颗粒，CMP），为了稳定 CDA-Mn2+配位聚合物，研究人员添加了二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-（组氨酸）11（DOPE-H11），作为额外的配位体并促进疏水核的形成，称之为CDA-Mn@DOPE，CMP 显著增加了 CDA 的细胞摄取、STING激活和体外 IFNβ 反应。以环状双AMP (CDA) 为例，研究人员表明 CMPCDA 通过 i.t.或静脉（i.v.）途径显著增加STING 激活，逆转 TME 中的免疫抑制，并发挥显著的抗肿瘤功效。在头颈癌肿瘤中，静脉注射 CMP 根除 75% 小鼠的肿瘤。相比之下，传统的 STING 激动剂具有最小的抗肿瘤作用，所有动物都死于肿瘤生长。
图|CMP 共同递送 Mn2+和STING激动剂可放大 STING 激活综上所述，研究人员开发了一种基于 Mn2+和基于 CDN 的 STING 激动剂的自组装配位纳米药物。CMP 代表了增强STING 激动剂效力的重大技术进步。Mn2+和 STING 激动剂的组合显著增强了 STING 激活。CMPs 有效地传递Mn2+和 STING 激动剂，并放大IFN-I 反应。肿瘤内给药的CMP产生了强大的抗肿瘤功效，实现了药物剂量节省，副作用最小化。此外，CMPs 的全身治疗在多种难以治疗的小鼠肿瘤模型中发挥了显著的治疗效果。该工作提出了“金属免疫疗法”的概念，并首次展示了基于纳米药物的癌症金属免疫疗法的强大潜力。由于营养金属离子在各种免疫过程中起着至关重要的作用，因此金属免疫疗法可能广泛适用于其他免疫相关疾病。Sun, X., Zhang, Y., Li,J. et al. Amplifying STING activation by cyclic dinucleotide–manganeseparticles for local and systemic cancer metalloimmunotherapy. Nat. Nanotechnol.(2021).https://doi.org/10.1038/s41565-021-00962-9
