纳米人

刚刚!2021年诺贝尔化学奖授予催化研究!

纳米人
2021-10-06


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北京时间10月6日17:55左右,2021年诺贝尔化学奖揭晓。

Benjamin List(德国)和David W.C. MacMillan(美国)两位科学家获得2021年诺贝尔化学奖。

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获奖理由为:
在不对称有机催化领域的贡献
for the development of asymmetric organocatalysis.



David W.C. MacMillan教授最新代表性成果介绍

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金属催化交叉偶联是有机合成的主要方法,广泛用于C-C键的形成,特别是在不饱和支架的生产中。然而,使用天然sp3杂化官能团(如醇)的烷基交叉偶联仍然相对不足。特别是,一种用于醇的直接脱氧偶联的稳健且通用的方法将对有机合成领域产生重大影响。游离醇直接脱氧交叉偶联的一般方法必须克服几个挑战,最显著的是强C–O键的原位裂解,同时将允许获得大量商用、结构多样的醇作为偶联伙伴。

有鉴于此,美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan等研究人员,报道了金属催化光还原策略使醇脱氧芳基化。
 
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研究人员在该文中报道了一种基于metallaphotoredox反应的交叉偶联平台,其中自由醇被N-杂环卡宾盐原位活化,用于与芳基卤化物偶联伙伴形成碳-碳键。

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该方法温和、稳健、选择性好,最重要的是,能够适应广泛的伯、仲、叔醇以及医药相关的芳基和杂芳基溴化物和氯化物。

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该转变的力量已经在许多复杂的环境中得到证明,包括紫杉醇的后期功能化和抗糖尿病药物Januvia的模块化合成。

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本文研究的技术代表了原位乙醇活化与过渡金属催化相结合的通用策略。 
                      
Zhe Dong, et al. Metallaphotoredox-enabled deoxygenative arylation of alcohols. Nature, 2021.
DOI10.1038/s41586-021-03920-6
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03920-6


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第一作者:Robert W. Pipal

通讯作者:David W. C. MacMillan

通讯作者单位:普林斯顿大学



用于正电子发射断层扫描(PET)的放射性分子在对各种复杂疾病的个体进行体内成像和检测中非常有用,一般此类放射性分子必须含有氚(T)或11C。但是合成此类化合物的普适性方法还没有


有鉴于此,普林斯顿大学David W. C. MacMillan等报道了一种合成放射性造影分子的普适应方法,通过光化学还原,该方法能够在合成的药物分子上通过后期甲基化功能团化,修饰含有氚(T)或11C的甲基



该方法学兼容芳基/烷基溴化物,大大简化了此类分子的合成过程。底物拓展实验种,对20种氚(T)修饰、10种11C修饰的复杂结构药物/放射性分子实现了合成,包括一步合成临床应用[11C]UCB-J、[11C]PHNO。考察了合成的分子在临床上的应用情况,此外该方法能用于合成含13C、14C、D(氘)等同位素标记药物分子,丰富和扩展了放射性分子的种类


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图1. 同位素标记示踪药物


普适性同位素标记反应设计

以辉瑞公司的镇痛药西乐葆(Celebrex)前体溴化物为底物,考察[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)]PF6光化学还原催化合成CT3-标记的Celebrex。

通过CT3-标记的萘磺酸甲基酯(1)提供放射性甲基,加入3倍量(TMS)3SiH、2倍量LiBr、5倍量2,6-二甲基吡啶、10 mol % NiBr2·dtbpy,在1 mol % [Ir]光催化剂条件中在DMA/甲苯(1:1)混合溶剂中反应,室温条件中反应12 h后,得到62 %的CT3-标记Celebrex。


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图2. 同位素标记方法示意图


反应条件优化

修饰[CT3]官能团反应优化。首先优化反应溶剂,该反应中的反应物、添加剂不容易溶解,因此考察了各种极性溶剂,结果发现DMA/甲苯(1:1)混合溶剂中有较好的反应结果。

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图3. 反应溶剂条件优化


对反应进行控制性条件,考察不同添加剂对反应的影响。当反应中无光照、或不加入Ni催化剂,反应中不会有目标产物生成。当反应中的(TMS)3SiH替换为Hantzsch酯、(TMS)3Si-OH,Celebrex产物收率分别降低至30 %、22 %。

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图4. 原料控制对反应的影响


该方法同样能够通过11CH3I对药物分子标记[11C],且兼容简单的烷烃溴化物修饰[11C]。

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图5. Celebrex分子中[11C]标记


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图6. 简单烷烃分子中[11C]标记


反应机理

该反应中通过(TMS)3SiH/Ni/[Ir]协同催化进行。首先Celebrex的Br前体分子通过对C(sp2)-Br氧化加成配位到Ni上。在LiBr作用中,通过Finkelstein反应活化CT3-标记的萘磺酸甲基酯(1)分子生成CT3Br。


与此同时,可见光激发将IrIII活化为激发态*IrIII,随后将LiBr中的Br-氧化为Br·,随后Br·通过抓取(TMS)3SiH中的H生成HBr和(TMS)3Si·。生成的(TMS)3Si·和1分子得到的CT3Br反应生成CT3·。CT3·被NiII-Celebrex捕获,生成NiIII中间体,随后还原消除反应得到[CT3]-Celebrex产物。


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图7. 反应机理


小结

这项研究实现了一种合成放射性造影分子的普适应方法,通过光化学还原,该方法能够在合成的药物分子上通过后期甲基化功能团化,该方法学兼容芳基/烷基溴化物,大大简化了此类分子的合成过程。


参考文献:

Pipal, R.W., Stout, K.T., Musacchio, P.Z. MacMillan, D. W. C.* et al. , Metallaphotoredox aryl and alkyl radiomethylation for PET ligand discovery, Nature 2020

DOI: 10.1038/s41586-020-3015-0

https://www.nature.com/articles/s41586-020-3015-0



本文来源:诺贝尔奖官网




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