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纳米人

2021-10-06

第一作者：Robert W. Pipal

通讯作者：David W. C. MacMillan

通讯作者单位：普林斯顿大学

用于正电子发射断层扫描（PET）的放射性分子在对各种复杂疾病的个体进行体内成像和检测中非常有用，一般此类放射性分子必须含有氚（T）或¹¹C。但是合成此类化合物的普适性方法还没有。

有鉴于此，普林斯顿大学David W. C. MacMillan等报道了一种合成放射性造影分子的普适应方法，通过光化学还原，该方法能够在合成的药物分子上通过后期甲基化功能团化，修饰含有氚（T）或¹¹C的甲基。

该方法学兼容芳基/烷基溴化物，大大简化了此类分子的合成过程。底物拓展实验种，对20种氚（T）修饰、10种¹¹C修饰的复杂结构药物/放射性分子实现了合成，包括一步合成临床应用[¹¹C]UCB-J、[¹¹C]PHNO。考察了合成的分子在临床上的应用情况，此外该方法能用于合成含¹³C、¹⁴C、D（氘）等同位素标记药物分子，丰富和扩展了放射性分子的种类。

图1. 同位素标记示踪药物

普适性同位素标记反应设计

以辉瑞公司的镇痛药西乐葆（Celebrex）前体溴化物为底物，考察[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆光化学还原催化合成CT₃-标记的Celebrex。

通过CT₃-标记的萘磺酸甲基酯（1）提供放射性甲基，加入3倍量(TMS)₃SiH、2倍量LiBr、5倍量2,6-二甲基吡啶、10 mol % NiBr₂·dtbpy，在1 mol % [Ir]光催化剂条件中在DMA/甲苯（1:1）混合溶剂中反应，室温条件中反应12 h后，得到62 %的CT₃-标记Celebrex。

图2. 同位素标记方法示意图

反应条件优化

修饰[CT₃]官能团反应优化。首先优化反应溶剂，该反应中的反应物、添加剂不容易溶解，因此考察了各种极性溶剂，结果发现DMA/甲苯（1:1）混合溶剂中有较好的反应结果。

图3. 反应溶剂条件优化

对反应进行控制性条件，考察不同添加剂对反应的影响。当反应中无光照、或不加入Ni催化剂，反应中不会有目标产物生成。当反应中的(TMS)₃SiH替换为Hantzsch酯、(TMS)₃Si-OH，Celebrex产物收率分别降低至30 %、22 %。

图4. 原料控制对反应的影响

该方法同样能够通过¹¹CH₃I对药物分子标记[¹¹C]，且兼容简单的烷烃溴化物修饰[¹¹C]。

图5. Celebrex分子中[¹¹C]标记

图6. 简单烷烃分子中[¹¹C]标记

反应机理

该反应中通过(TMS)₃SiH/Ni/[Ir]协同催化进行。首先Celebrex的Br前体分子通过对C(sp²)-Br氧化加成配位到Ni上。在LiBr作用中，通过Finkelstein反应活化CT₃-标记的萘磺酸甲基酯（1）分子生成CT₃Br。

与此同时，可见光激发将IrIII活化为激发态*IrIII，随后将LiBr中的Br-氧化为Br·，随后Br·通过抓取(TMS)₃SiH中的H生成HBr和(TMS)₃Si·。生成的(TMS)₃Si·和1分子得到的CT₃Br反应生成CT₃·。CT₃·被Ni^II-Celebrex捕获，生成Ni^III中间体，随后还原消除反应得到[CT₃]-Celebrex产物。

图7. 反应机理

小结

这项研究实现了一种合成放射性造影分子的普适应方法，通过光化学还原，该方法能够在合成的药物分子上通过后期甲基化功能团化，该方法学兼容芳基/烷基溴化物，大大简化了此类分子的合成过程。

参考文献：

Pipal, R.W., Stout, K.T., Musacchio, P.Z. MacMillan, D. W. C.* et al. , Metallaphotoredox aryl and alkyl radiomethylation for PET ligand discovery, Nature 2020

DOI: 10.1038/s41586-020-3015-0

https://www.nature.com/articles/s41586-020-3015-0