这位新晋诺奖得主，现在在研究什么？
奇物论
2021-10-08
北京时间10月6日17:55左右，2021年诺贝尔化学奖揭晓。
Benjamin List（德国）和David W.C. MacMillan（美国）两位科学家获得2021年诺贝尔化学奖。
小编整理了近两年David W. C. MacMillan教授的部分工作，与大家一起学习。David W. C. MacMillan，普林斯顿大学 James S. McDonnell 杰出大学化学教授，美国科学院院士。他于1968年出生于苏格兰，在格拉斯哥大学获得化学学士学位；1996年于加州大学欧文分校获得博士学位；1998年在加州大学伯克利分校开始独立职业生涯；2000年搬至加州理工学院，并于2003年荣升为正教授。2006 年起任教于普林斯顿大学并出任 A. Barton Hepbum 化学会主席，从 2010 年到 2015 年担任普林斯顿化学系系主任。MacMillan教授致力于研究不对称有机分子催化剂的开发及新合成方法的开发。曾获得2015年2015 Harrison Howe奖、2017 Ryoji Noyori 奖等奖项。研究领域：开发了MacMillan催化剂，不对称有机分子催化剂的开发及新合成方法的开发，光催化还原，金属-光催化等。主页：http://chemlabs.princeton.edu/macmillan/光催化在大型化工生产中的应用似乎并不多见，但是其在药物合成中却越来越显示出其独特优势。近年来，双环[1.1.1]戊烷（BCP）作为新药合成中的一种明星桥环骨架，在新药界脱颖而出。有鉴于此，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan教授课题组通过将铜催化和光催化结合，开发了一种全新的双环[1.1.1]戊烷（BCP）合成方法，开拓了药物合成的反应路径。该方法对药物骨架双环[1.1.1]戊烷（BCP）的各种官能团修饰都非常有效，对各种复杂含杂原子的官能团都有较好的兼容性，广泛适用于一系列不同类型自由基与亲核试剂的三组分交叉偶联。基于该方法，使用常规商业催化剂就能快速制备BCP分子，应用前景广阔。Xiaheng Zhang et al. Copper-mediated synthesis of drug-like bicyclopentanes. Nature,2020.
DOI:10.1038/s41586-020-2060-zhttps://www.nature.com/articles/s41586-020-2060-z在有机分子中加入CF3基团能够显著提高化合物的生物活性（渗透性、代谢稳定性、蛋白质结合亲和力）。目前，开发对芳基和烷基合适的三氟甲基化反应过程目前仍然非常重要。目前发现Minisci反应已经在多个芳基C(sp2)-H反应中得以实现，但是该反应无法实现烷基C(sp3)-H键的C-CF3反应（烷基自由基稳定性差，难以反应）。金属催化-光催化协同催化体系在多种催化反应体系中展现了非常高的反应活性，比如羧酸、醇等作为C(sp3)基偶联试剂。在这类反应中，通过Ni催化自由基交叉偶联反应实现了烷基的C-CF3反应。此外，人们发现Cu金属在捕捉自由基上具有非常高的活性，而且对传统上难以发生的还原消除反应同样具有高反应活性。有鉴于此，普林斯顿大学的David W. C. MacMillan等报道了一种普遍可用的C-H键活化策略用于构架-CF3官能团。该方法中通过光催化过程中的钨Na4[W10O32]和CuCl2配合，实现金属催化-光催化协同催化过程。这种金属催化-光还原（metallaphotoredox）策略实现了烷基C-H键以及苄基C-H键的活化，并转化为C-CF3。该方法中使用的三氟甲基化试剂（Togni reagent）大量存在，方便可得。Patrick J. Sarver, et al. The merger of decatungstate and copper catalysis to enable aliphatic C( sp 3 )–H trifluoromethylation, Nat. Chem., 2020DOI: 10.1038/s41557-020-0436-1https://www.nature.com/articles/s41557-020-0436-1烷基氯化物是大量存在的化学原料，在过渡金属催化领域中其难以实现作为亲核试剂进行反应。为了克服C(sp3)-Cl难以活化的缺点，普林斯顿大学David W. C. MacMillan等报道了一种通过有机硅烷试剂参与到对烷基氯分子的活化中，实现了温和光催化反应方法实现对烷基氯的反应。具体的作者通过Ni/光协同催化反应体系，实现了对惰性的烷基氯-芳基氯分子的交叉亲电反应。以两倍量氧杂环己烷氯和对1倍量氯吡啶衍生分子作为反应物，1 mol % Ir光催化剂/5 mol % NiCl2·bim作为催化体系，以0.5 M DMA/叔戊醇（3:1）作为溶剂，以34 W 蓝光LED作为光源，在55 ℃中进行反应18 h，实现73 %的产率。通过这种大量存在的有机分子，实现了构建大量官能团化的C(sp2)-C(sp3)分子，并且能够应用于一些药物分子的合成。Holt A Sakai, Wei Liu, Chi Chip Le, and David W. C. MacMillan*. Cross-Electrophile Coupling of Unactivated Alkyl Chlorides，J. Am. Chem. Soc. 2020https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c04812普林斯顿大学默克催化中心David W. C. MacMillan等报道了通过反应动力学、超快光谱、化学计量比的有机金属中间体相结合，对光催化C-N交叉偶联反应的机理进行深入研究。作者通过稳态、超快光谱技术追踪了Ir基光催化剂的激发态，指认了该反应中Ir和Ni催化剂的催化前态，研究了Ni催化剂在光化学反应中的机理过程。通过催化反应动力学分析，光催化剂在初始态、Ni(I)/Ni(III)交叉偶联反应过程中的变化中起到的作用等方法对反应动力学过程进行分析。反应机理研究结果为发展新结构的光催化剂提供经验，并合成了一种30倍反应速率提升的新光催化剂。Nicholas A. Till, Lei Tian, Zhe Dong, Gregory Scholes, and David W. C. MacMillan*. A Mechanistic Analysis of Metallaphotoredox C–N Coupling: Photocatalysis Initiates and Perpetuates Ni(I)/Ni(III) Coupling Activity, J. Am. Chem. Soc. 2020https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c05901Ruppert-Prakash试剂（TMSCF3、TMSC2F5和TMSC3F7）是一类现成的、空气中稳定的、容易操作的全氟烷基化试剂。有鉴于此，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan等研究人员，提出了通过金属催化的光还原反应实现有机溴化物的全氟烷基化。研究人员报道了一个发生在这类氟代烷基亲核试剂和溴代芳烃/烷烃之间的、由铜催化的温和的交叉偶联反应，通过这一反应可以合成一系列不同的三氟甲基化/五氟乙基化/七氟丙基化取代物。进一步研究表明，这个光催化的反应是通过硅烷自由基介导的卤原子提取机理实现的，因此该反应可使一系列不同位阻和电子供需的有机溴化物发生全氟烷基化。
Xiangbo Zhao, et al. Metallaphotoredox Perfluoroalkylation of Organobromides.JACS, 2020.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c09977专注催化，他一年发表4篇Science Nature正刊用于正电子发射断层扫描（PET）的放射性分子在对各种复杂疾病的个体进行体内成像和检测中非常有用，一般此类放射性分子必须含有氚（T）或11C。但是合成此类化合物的普适性方法还没有。有鉴于此，普林斯顿大学David W. C. MacMillan等报道了一种合成放射性造影分子的普适应方法，通过光化学还原，该方法能够在合成的药物分子上通过后期甲基化功能团化，修饰含有氚（T）或11C的甲基。该方法学兼容芳基/烷基溴化物，大大简化了此类分子的合成过程。底物拓展实验种，对20种氚（T）修饰、10种11C修饰的复杂结构药物/放射性分子实现了合成，包括一步合成临床应用[11C]UCB-J、[11C]PHNO。考察了合成的分子在临床上的应用情况，此外该方法能用于合成含13C、14C、D（氘）等同位素标记药物分子，丰富和扩展了放射性分子的种类。Pipal, R.W., Stout, K.T., Musacchio, P.Z. MacMillan, D. W. C.* et al. , Metallaphotoredox aryl and alkyl radiomethylation for PET ligand discovery, Nature 2020DOI: 10.1038/s41586-020-3015-0https://www.nature.com/articles/s41586-020-3015-0JACS：光黄素光催化生物共轭技术修饰多肽巯甲基C-H键生物共轭（Bioconjugation）技术通过创新性的将生物学、药物进行结合，构建了新型生物分子种类，选择性的对残基进行生物共轭修饰能够扩展生物共轭技术的应用范围。有鉴于此，普林斯顿大学David W. C. MacMillan等报道了一种位点选择性的甲硫氨酸（methionine）生物共轭方法。 反应优化。以四肽VMFP（1）、10倍量乙烯叉丙二酸二异质（2）作为反应物，加入10 mol % 光黄素（3）作为光催化剂，在pH 7.4 PBS溶液中和40 W 440 nm LED光照条件中进行光催化反应，将VMFP底物分子中的甲硫基C-H键活化，修饰乙基丙二酸二乙酯。通过光激发光黄素（lumiflavin）从而产生开壳层中间体物种，通过这种还原电位门控（reduction-potential-gated strategy）实现了基于经典亲核反应的共轭方法无法实现的对一些残基反应和修饰，展示了优异的活性和普适应。进一步的，作者将这种方法用于对大量蛋白修饰，此外将其应用于生物有效载荷。
Junyong Kim, Beryl X. Li, Richard Y.-C. Huang, Jennifer X. Qiao, William R. Ewing, and David W. C. MacMillan*, Site-Selective Functionalization of Methionine Residues via Photoredox Catalysis, J. Am. Chem. Soc. 2020DOI: 10.1021/jacs.0c09926https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c09926烷基有机胺及其N杂环衍生物是医药、农药科学、材料学等领域的关键分子结构单元，虽然人们通过氮亲核试剂、卤化物合成了N-烷基化试剂，该反应过程通常效率较低、选择性较差。有鉴于此，普林斯顿大学David W.C.MacMillan等报道一种室温N-烷基化反应方法，通过光催化氧化还原-Cu催化协同催化，以摘卤原子-自由基捕获反应过程合成烷基化的有机胺、氮杂环衍生物分子。该反应方法具有广泛的底物兼容性、能够进行后期官能团化，甚至兼容经典的惰性环丙烷、有机氯亲电试剂。本文方法为合成有机胺提供了一种新颖有效的方法，为一步合成sp3碳富集的分子提供方法。这种反应在室温条件中将C(sp3)-Br活化，因此避免了热催化过程，能够免于进行SN2或SN1型N-烷基化反应，在合成中实现了位点选择性、化学选择性，初期反应机理验证该反应的双循环催化机理。Nathan W.Dow, AlbertCabré, David W.C.MacMillan*, A general N-alkylation platform via copper metallaphotoredox and silyl radical activation of alkyl halides, Chem 2021DOI: 10.1016/j.chempr.2021.05.005https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2451929421002540合成修饰蛋白质在药物和材料中的日益流行，暴露了对具有高位置选择性的化学修饰的有效策略的需求。虽然基因工程可以将非天然氨基酸引入重组蛋白中，但野生型蛋白的区域选择性化学修饰仍然是一个挑战。有鉴于此，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan等研究人员通过光氧化还原催化的位点选择性酪氨酸生物偶联用于天然到生物正交的蛋白质转化。研究人员利用光氧化还原催化，开发了一种位点选择性酪氨酸生物偶联途径，该途径包含生物正交甲酰基团，随后允许从天然蛋白合成结构确定的荧光偶联物。一种水溶性光催化剂，光黄素，已经被证明可以诱导先前未报道的吩恶嗪双醛标签和单一酪氨酸位点之间通过形成共价C-N键的氧化偶联，即使是在存在多个酪氨酸侧链的情况下。研究人员证明多种天然蛋白质，包括那些含有多个酪氨酸的，可以成功地进行酪氨酸特异性和单位点选择性标记。Beryl X. Li, et al. Site-selective tyrosine bioconjugation via photoredox catalysis for native-to-bioorthogonal protein transformation. Nature Chemistry, 2021.DOI：10.1038/s41557-021-00733-yhttps://www.nature.com/articles/s41557-021-00733-y金属催化交叉偶联是有机合成的主要方法，广泛用于C-C键的形成，特别是在不饱和支架的生产中。然而，使用天然sp3杂化官能团（如醇）的烷基交叉偶联仍然相对不足。特别是，一种用于醇的直接脱氧偶联的稳健且通用的方法将对有机合成领域产生重大影响。游离醇直接脱氧交叉偶联的一般方法必须克服几个挑战，最显著的是强C–O键的原位裂解，同时将允许获得大量商用、结构多样的醇作为偶联伙伴。有鉴于此，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan等研究人员，报道了金属催化光还原策略使醇脱氧芳基化。研究人员在该文中报道了一种基于metallaphotoredox反应的交叉偶联平台，其中自由醇被N-杂环卡宾盐原位活化，用于与芳基卤化物偶联伙伴形成碳-碳键。该方法温和、稳健、选择性好，最重要的是，能够适应广泛的伯、仲、叔醇以及医药相关的芳基和杂芳基溴化物和氯化物。该转变的力量已经在许多复杂的环境中得到证明，包括紫杉醇的后期功能化和抗糖尿病药物Januvia的模块化合成。Zhe Dong, et al. Metallaphotoredox-enabled deoxygenative arylation of alcohols. Nature, 2021.DOI：10.1038/s41586-021-03920-6https://www.nature.com/articles/s41586-021-03920-6
