早期骨关节炎治疗新策略：仿生软骨润滑聚合物降低软骨摩擦和再生软骨
奇物论
2021-10-13
骨关节炎（OA）是一种常见的关节疾病，通常与软骨的进行性退化有关，约一半OA患者在其一生中有发展为严重功能障碍的风险，影响正常生活。软骨润滑功能障碍是OA的主要原因之一。在OA的早期阶段，软骨摩擦增加，导致软骨碎片的形成以及随后软骨细胞和免疫细胞的异质化。软骨碎片进一步促进细胞分泌蛋白水解酶和透明质酸酶等，降解胶原网络并产生更多软骨碎片。该过程产生了一个恶性反馈循环，加速了OA的进展。因此，探索一种有效的方法，在OA早期恢复软骨润滑和愈合，打断恶性循环，以促进修复至关重要。然而，目前一些策略开发的软骨润滑剂只能短时间内降低软骨摩擦，不能实现软骨再生，因而软骨润滑剂很快被透明质酸酶等降解。人体中的关节软骨即使在恶劣条件下仍具有低摩擦系数。这种良好的润滑特性可确保关节在个人的一生中发挥作用。位于关节腔内并与软骨接触的滑液含有 HA、润滑素、脂质、白蛋白、球蛋白和糖胺聚糖 (GAG)。在这些成分中，HA、润滑素和脂质组装成润滑复合物。润滑复合物是一种刷状纳米纤维，其中 HA 作为主链，刷状润滑素和脂质为与主链相连的关键侧链。纳米纤维选择性地识别并结合纤连蛋白和II 型胶原这两种软骨内的主要蛋白，从而在软骨表面形成稳定的水合层（称为润滑层），从而防止软骨间直接相互接触。也就是说，这种纳米纤维结合到软骨表面形成润滑层，是决定软骨润滑性能的实际材料。
图|正常关节润滑复合物的组成和结构图解
鉴于此，为了开发一种能够形成润滑层的润滑剂，华南理工大学材料学院国家人体组织功能重建工程技术研究中心任力教授等提出了一种模拟刷状润滑复合纳米纤维的方法。研究表明用富含润滑素的磺酸盐聚合物或富含脂质的磷酸胆碱聚合物接枝的透明质酸骨架，共同增强了早期骨关节炎大鼠模型中的软骨再生。成果发表在Nature Biomedical Engineering上，谢仁箭、姚航、Angelina S. Mao 等为共同第一作者，任力、刘卅、Chuanbin Mao为共同通讯作者。具体而言，研究人员使用透明质酸HA作为主链形成两种类型的刷状纳米纤维。一种是通过将高亲水性润滑素类刷状聚合物聚-2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐（PAMPS）作为侧链，共价接枝到 HA 主链上形成的。另一种是通过将两亲性类脂聚合物聚-2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱 (PMPC) 作为侧链，共价连接到 HA 主链来产生的。所得纳米纤维分别称为 HA/PA 和 HA/PM。图|模拟润滑复合物结构的仿生润滑剂的制备和治疗OA示意图1）首先，PAMPS 的刷状单体丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙磺酸 (AMPS) 具有良好生物相容性，并且具有降低摩擦的固有能力，因为它含有磺酸盐基团（就像润滑素一样），可以自然地结合水以水合表面。2）其次，PMPC 的单体 2,2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱 (MPC) 是一种生物相容性分子（富含磷酰胆碱基团，就像脂质一样），众所周知，它可以减少磨损和增强润滑。3）第三，据报道，硫酸化分子（例如蛋白多糖）和脂质与纤连蛋白具有高亲和力，而作为组织者的纤连蛋白可以与胶原蛋白组装在软骨中形成细胞外基质（ECM），这表明HA/PA 和 HA/PM 可能与软骨 ECM 中的蛋白质结合。因此，HA/PA 和 HA/PM 纳米纤维可以作为仿生润滑剂在软骨表面形成稳定的润滑层。于此，HA/PA 和 HA/PM 纳米纤维 (HA/PA+HA/PM) 的组合共同模拟了润滑复合物（由润滑素/脂质键侧链和 HA 主链组装而成），它们通过形成润滑层来润滑软骨。图|Cy5标记的仿生润滑剂在OA大鼠关节环境中的保留评估 注射后第一天和第31天关节软骨表面的激光共聚焦照片这些仿生刷状纳米纤维对软骨蛋白显示出高亲和力，在软骨表面形成润滑层并有效润滑受损的人体软骨，将其摩擦系数降低到天然软骨的典型低水平，结果证明了 HA/PA+HA/PM 对人体软骨的出色润滑作用。此外，将两种类型的纳米纤维关节内注射到手术诱导的骨关节炎关节的大鼠体内，优越的润滑促进了软骨再生，甚至逆转骨关节炎的进展，并在 8 周内消除了骨关节。图HA/PA和HA/PM(单独或联合)促进软骨再生治疗大鼠OA的能力评价综上所述，HA/PA+HA/PM 是一种细胞和组织相容的可注射仿生润滑剂，发挥天然润滑复合物作用，潜在用于软骨再生和早期愈合 OA。促进软骨再生的生物相容性可注射润滑剂可能为治疗早期骨关节炎提供一种新策略。Xie, R., Yao, H., Mao, A.S. et al. Biomimetic cartilage-lubricating polymers regenerate cartilage in rats with early osteoarthritis. Nat Biomed Eng (2021). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00785-y
