铁蛋白，勇登Nature Nanotechnology！

奇物论

2021-10-27

白血病一直是人类健康的严重威胁，成人和儿童的存活率都很低。迄今为止，化疗仍是临床上的主要治疗方式，针对不同的白血病类型，已经建立了许多基于化疗药物及其组合的方案。

在这些化疗药物中，三氧化二砷(ATO) 是治疗急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的一线抗肿瘤药物。作为药用形式，三价砷（As^III）主要通过诱导细胞凋亡发挥抗白血病作用。然而，临床制剂中的 ATO 是一种离子剂（ATO 注射液），在体内可快速清除。这种非靶向分布总会降低治疗指数并引起毒副作用。更严重的是，这种离子 AsIII 在其他类型的白血病细胞中的吸收效率甚至可能更低。这种困境强调迫切需要开发新策略以有效地将 As^III 输送到不同的白血病类型。

鉴于此，过程工程研究所马光辉、魏炜，北京大学马丁和南方医科大学李玉华等人开发了一种基于铁蛋白（Fn）的纳米药物，用于靶向递送砷（As）并有效治疗多种白血病类型。成果发表在Nature Nanotechnology上。

通过对大量临床样本的筛选，研究人员证实，不同形式的白血病患者均具有稳定且强表达的CD71。这一发现也支持了 CD71 可用作开发治疗白血病的新型精准疗法的新靶点的可能性。此外，作为CD71配体，铁蛋白具有独特的四级结构和内腔，有利于药物的装载。在三价铁介导的配位过程的帮助下，化学治疗药物ATO的药用形式三价 As (As^III) 被有效地装载到Fn中，其中，每个 Fn 中的负载含量约为 200 As。由此产生的As@Fn以高亲和力与几种类型的白血病细胞特异性结合，从而显著提高了 As^III 的摄取并大大增强了细胞毒性。且内化后，As^III将在酸性溶酶体中释放。

图|As@Fn纳米药物的制备及体外特异性受体介导的摄取、有效释放和细胞毒性

图|应用于不同白血病细胞系和临床样本的As@Fn的特异性结合和细胞毒性评估

在细胞系来源的异种移植（CDX）模型和患者来源的异种移植（PDX）模型上，研究人员系统地验证了这种特洛伊木马策略可以表现出比 ATO 和其他化疗联合治疗更优越的抗白血病功效，同时几乎没有观察到异常。研究人员追踪了 PDX 模型小鼠的存活情况，发现其他三组小鼠均在约 5 周内死亡，而 75% 的 As@Fn 处理小鼠在 6周后仍然存活。

图|ALL-PDX 模型中的强效抗白血病活性

综上所述，研究人员发现CD71 在不同亚型和疾病进展阶段的白血病患者中始终高表达，并利用配体蛋白合理设计了一种仿生载体，用于精准递送As ^III。As@Fn 纳米药物对结合具有高 CD71 表达的 HL-60 AML 白血病细胞表现出高亲和力，发挥比 ATO 更强的细胞毒性作用。

除 As^III外，Fn 腔内可装载仅对一种特定类型的白血病有效的其他抗癌药物。此外，可以想象在 Fn 腔中装载可以协同作用并通过不同机制发挥抗白血病作用的多药。非白血病血液系统恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤和淋巴瘤）的细胞也可能强烈表达 CD71。这可能会提供了一个进一步扩大As@Fn纳米药物的治疗范围，以治疗其他恶性血肿的机会。

参考文献：

Wang, C., Zhang, W., He,Y. et al. Ferritin-based targeted delivery of arsenic to diverse leukaemiatypes confers strong anti-leukaemia therapeutic effects. Nat. Nanotechnol.(2021).

https://doi.org/10.1038/s41565-021-00980-7