Science、Cell之后，纳米光遗传学登上Nature Nanotechnology！
奇物论
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞免疫疗法已显示出根除肿瘤的巨大潜力。CARs是一种人工合成受体，被设计到效应 T 细胞的质膜 (PM) 中，并以独立于主要组织相容性复合物方式与特定的肿瘤抗原结合。抗原识别允许工程化 T 细胞被激活并随后执行它们的肿瘤杀伤功能。尽管在癌症治疗方面取得了成功，但由于缺乏对 T 细胞活性的剂量、位置和时间的精确控制，CAR T 细胞疗法仍然充满安全挑战，例如细胞因子释放综合征(CRS)和脱靶效应的细胞毒性。因此，迫切需要对治疗活动进行精确时空控制的基于智能CAR T 细胞的疗法。
鉴于此，美国德州农工大学周育斌、黄韵和麻省大学韩纲等人描述了光开关 CAR (LiCAR) T 细胞的工程设计，该细胞可以在肿瘤抗原和光的双重存在下精确地启动抗肿瘤免疫反应。成果发表在Nature Nanotechnology上。
由于抗CD19 CAR T细胞已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗血液肿瘤（Yescarta和Kymriah），因此，研究人员将研究重点放在CD19抗原的靶向性上。
光可开关CAR（LiCAR）是通过细胞内分裂CAR的功能域并将光响应模块安装到分开的CAR的每一半中来设计。然后通过将光学二聚体与细胞外抗原结合模块或源自常规 CAR 的细胞内信号转导模块融合，生成了一系列混合构建体。经实验表明，基于 CRY2 和 LOV2 的 LiCAR为理想组合。因此，LiCAR T 细胞表现出光依赖性激活，表明使用光微调 T 细胞激活程度的可行性。
图|光控CAR（LiCAR）T细胞的设计
图|由 LiCAR T 细胞实现的光可调免疫反应
在后期的细胞杀伤实验中表明，LiCAR T 细胞能够在肿瘤抗原和光的双重存在下对同源靶细胞产生抗肿瘤细胞毒性。此外，为了证明体内无线光遗传免疫治疗的可行性，研究人员进一步将 LiCAR T 细胞与可手术移除的上转换纳米板 (UCNP) 相结合，这些纳米板具有增强的近红外 (NIR) 至蓝色上转换发光。UCNPs 作为微型光传感器，在深组织可穿透近红外光的刺激下，使活体动物的 LiCART 细胞能够诱导激活。这种 NIR 光可调纳米光遗传学平台能够时空控制 CAR T 细胞介导的针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的细胞毒性，并具有定制的剂量和持续时间，从而大大减轻与当前免疫疗法相关的副作用。
图|一种使用 LiCAR T 细胞精确破坏黑色素瘤的纳米光遗传学策略
综上所述，结合上转换纳米材料，LiCAR 允许通过体内深层组织穿透近红外光，实现时间和位置特异性 CAR T 细胞介导的抗肿瘤活性。这种混合策略允许对 T 细胞介导的免疫反应进行精确的时空调节，并减轻与现有 FDA 批准的 CAR T 细胞疗法相关的副作用。预计它最终会导致新一代个性化纳米光遗传学免疫疗法的发展，其中 T 细胞介导的治疗活动的时间、位置和剂量可以根据患者的需求量身定制。此外，相信该纳米光遗传学平台将有利于 CAR T 细胞生物学的机械解剖，这可以作为一个独特的可调体内模型来阐明治疗性T细胞的动力学和动力学特征，并确定安全阈值的抗肿瘤免疫性而不引起有害的副作用。
值得注意的是，在2019年，中国科学技术大学薛天教授研究组与麻省大学医学院韩纲教授等人在Cell发表了利用上转换纳米粒子首次实现动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力。
图|Cell
在2018年，日本RIKEN脑科学研究所Thomas J. McHugh、Shuo Chen和新加坡国立大学刘小钢团队在Science报道了一种基于上转换纳米颗粒的深度脑刺激光遗传学。研究人员利用镧系掺杂的上转换纳米颗粒作为光学转换器，将透过组织的近红外光转化为可见光，组织外的近红外不易被散射，而组织内的可见光则可以有效控制离子通道的开关。
图|Science
参考文献：
1. Nguyen,N.T., Huang, K., Zeng, H. et al. Nano-optogenetic engineering of CAR T cellsfor precision immunotherapy with enhanced safety. Nat. Nanotechnol. (2021).
https://doi.org/10.1038/s41565-021-00982-5
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