III 型光敏剂，登上Chem！有望突破光疗瓶颈！

奇物论

2021-11-07

光动力疗法 (PDT) 是一种无创治疗方式，在个性化医疗中广受欢迎。与传统的化疗、放疗和手术相比，PDT具有微创、可忽略的耐药性、治疗区域选择可控等优点。通常，PDT 涉及使用光敏剂，该光敏剂由可见光照射激活并在氧气存在下产生细胞毒性物质。

如示意图所示，I型和II型是已发现的PDT机制类型。I型光敏剂利用主要来自光敏剂*(T₁)态的e^-/H⁺转移来产生氧自由基，例如超氧自由基或羟基自由基。另一方面，II型光敏剂由光敏剂*(T₁)和三线态氧(³O₂)之间的电子自旋交换驱动，产生三重态-三重态湮灭，产生单线态氧(¹O₂)和光敏剂(S₀)。也就是说，I 型和II型机制都需要氧作为中间体来产生活性氧 (ROS)。

但实体瘤存在于缺氧环境中，显著影响光敏药物对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，已经做了大量工作来避免光敏剂对氧 PDT 的依赖性。相反，ROS非常活跃；它们可以与细胞中的物质（甚至培养基）发生反应（寿命和扩散距离分别只有 1 ns 和 100 nm），从而在它们破坏细胞之前就失活了，从而降低 PDT 效率。

那么，除了 I 型和 II 型机制外，是否存在不需要氧的III 型光敏剂呢？10年前就有科学家预测了，存在这么一种光敏剂：在III型机制中，光敏剂本身应该对细胞中的蛋白质、核酸和其他生物大分子具有特定的靶向性。与III型光敏剂直接结合后，生物靶分子可以直接有效地被处于激发态的光敏剂破坏。该机制可以相当完美地避免氧浓度对PDT的“瓶颈”，提高治疗效果，彻底解决深部肿瘤光疗和抑制肿瘤效果差的问题。遗憾的是，具有固有靶向特性的光敏剂极为罕见。因此，关于使用III型机制的光敏剂的报道很少，并且仍然是一个难以实现的目标。

PDT中三种类型机制的示意图

基于“门闩”机制，先前，大连理工大学彭孝军院士和樊江莉等研究人员制造了一种优雅的荧光染料NBE，它可以特异性识别 RNA 并避免 DNA 干扰。通过这种方式，研究人员可以将癌细胞与正常细胞区分开来，因为癌细胞中的RNA 水平很高。

成果简介

受这些发现的启发，该课题组近日在Chem期刊上发表了进一步的研究，他们将NBE 中的氧原子被更高分子量的氧原子取代，以增加激发态分子的系统间交叉。因此，研究人员期望光敏剂NBEX (X = S, Se, Te)可以保留RNA识别，并将其激发能或电子传递给RNA，通过破坏RNA杀死肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞在缺氧甚至无氧条件下发生凋亡。

整体研究的示意图

自发组装成纳米颗粒

经研究发现，处于三重激发态的NBEX主要将能量转移给 RNA 分子，而不是使氧敏感。而且，NBEX(X=Se,Te)与RNA在光照下存在能量转移过程，该过程会导致RNA降解。此外，令人惊讶的是，NBEX（X = S、Se、Te）可以在水溶液中组装成纳米颗粒。与无机嵌入纳米系统相比，这些有机纳米粒子是亲脂性的，并在疏水环境中转化回其分子状态。因此，NBEX (X = S, Se, Te) 可以在疏水环境中的单个分子和亲水环境中的纳米粒子之间快速切换。当接触到细胞时，由于脂质比例的增加，纳米颗粒可以迅速分解成单个分子进入细胞。

NBEX (X = S, Se, Te) 在常氧/缺氧条件下的细胞毒性

高效杀瘤和激发免疫

体内实验表明，它们可以自发地积聚在肿瘤部位，并对不同种类（皮下、原发性或神经胶质瘤）的肿瘤表现出优异的杀瘤性能。同时可以抑制肿瘤的转移；此外，NBEX可以增强对肿瘤的免疫反应，这对于预防肿瘤治疗和复发具有重要意义。

NBEX (X = S, Se) 对肿瘤的治疗作用

小结

综上所述，该研究构建了一系列使用III型机制的光敏剂 NBEX（X =S、Se、Te）。它们可以在体内迅速、自发地在肿瘤部位积聚，并进入肿瘤细胞与RNA结合。通过光照射刺激后，激发能量可以直接传递给RNA分子以杀死细胞。在这个过程中不需要氧气；因此，光敏剂在常氧和缺氧条件下对肿瘤细胞具有有意杀伤作用。

参考文献：

Theconcept and examples of type-III photosensitizers for cancer photodynamictherapy. Chem 2021.

https://doi.org/10.1016/j.chempr.2021.10.006