张先正/孙志军Nature BME: 纳米银水凝胶，调节菌群增强免疫治疗

奇物论

2021-11-10

免疫疗法可以触发针对各种癌症的大量免疫反应。然而，口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 的 5 年存活率仍保持在50% 左右。由于 OSCC 中的高抗原负载，免疫治疗有望取得显著的治疗效果。然而，OSCC 对 pembrolizumab 免疫疗法的反应率仅为 14.6%。这一矛盾突出表明迫切需要在口腔鳞癌中诱导更有效的免疫反应的策略。最近，几项研究报告了共生细菌的调节与宿主免疫系统的反应性之间的关联。这表明口腔微生物群的调节可以改善对 OSCC 的免疫反应。然而，关于 OSCC、口腔微生物群和免疫系统之间关系的研究仍然很少。

成果简介：

鉴于此，武汉大学张先正、孙志军等人报道了一种基于银纳米颗粒（AgNP）的水凝胶通过调节口腔微生物群来增强免疫治疗。成果发表在Nature Biomedical Engineering上。

AgNPs选择性杀菌

首先，研究人员研究了OSCC 患者的存活率与其口腔中免疫相关蛋白的表达和微生物丰度的相关性。通过16S rDNA 测序分析，研究人员发现了一种细菌——消化链球菌，可以激活免疫系统并改善患者的预后。

然后，研究人员探索开发一种策略来调节口腔微生物群以激活抗癌免疫反应。已知纳米材料，如多糖纳米颗粒、C3N4 纳米片和金属胶体纳米晶体，可以调节细菌物种的行为、代谢和生长。因此，研究人员选择了一系列纳米材料，包括 AgNP、金纳米颗粒 (AuNP)、Fe3O4纳米颗粒、C3N4 纳米片、纤维素纳米颗粒、石墨烯纳米片、ZnO纳米颗粒和壳聚糖纳米颗粒，用于共同孵育。通过筛选，研究人员选择了 AgNPs，它抑制其他细菌的增殖，但允许消化链球菌的增殖。

图|筛查 OSCC 相关细菌

水凝胶制剂调节口腔微生物群

随后，研究人员将AgNPs开发成一种水凝胶制剂，粘附在口腔粘膜上。制备了一种由壳聚糖和聚醛葡聚糖混合而成的希夫碱介导的组织粘附水凝胶。这两种聚合物溶液的混合物形成浅棕色的粘性水凝胶。水凝胶的棕色也表明形成了希夫碱。研究结果显示，只有通过Agel调节口腔微生物群，厌氧消化链球菌才能诱导抗癌免疫反应并抑制肿瘤生长。

图|Agel 为消化链球菌提供选择性生长优势的能力

三种成分协同作用

在体内肿瘤治疗实验中，研究人员还表明，在患有皮下或原位小鼠 OSCC 肿瘤的小鼠中，两种成分（Agel和外源性消化链球菌）的联合治疗与抗 PD-1 抗体的检查点抑制具有协同作用。还发现用 Agel +外源性消化链球菌+ aPD-1 处理显著延长了 SCC7 荷瘤小鼠的存活。基于这些结果，研究人员推测根据口腔微生物群的组成，Agel 治疗可以用作个性化治疗。对于消化链球菌含量较高的患者，可直接使用aPD-1+Agel进行治疗。然而，对于消化链球菌含量较低的患者，可在aPD-1+Agel给药前使用口腔微生物群移植。

图|aPD-1和Agel在皮下OSCC荷瘤小鼠中的治疗效果

小结

综上所述，该研究已经证明AgNPs可允许消化链球菌增殖，同时抑制竞争细菌的生长。在 OSCC 小鼠模型中，含 AgNP 的水凝胶 Agel 可持续粘附在口腔上并调节口腔微生物群。在补充消化链球菌后，该水凝胶对消化链球菌水平低的 OSCC 小鼠产生了显着的治疗效果。

这项工作有仍存在一些局限性。

1）首先，虽然 AgNPs 已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用作抗菌敷料，但将 AgNPs 用作口腔喷雾剂可能会导致肝脏毒性和炎症。应评估 Agel 的任何长期毒性。

2）其次，已经表明消化链球菌可能通过增加肠道炎症水平引起结肠发育不良。然而，细菌引起的炎症可能有益于已建立肿瘤的免疫治疗。考虑到细菌介导的抗癌免疫反应的复杂性，需要深入的机制研究。

3）第三，研究人员评估了 Agel 在鼠肿瘤模型中的治疗效果。对非人类灵长类动物的研究将有助于确定这种治疗策略的临床潜力。

4）第四，由于AgNPs对细菌的抑制是剂量依赖性的，高浓度的AgNP可能会抑制细菌的增殖；因此，需要优化 Agel 的剂量，尤其是在大型动物模型中。

参考文献：

Zheng, DW., Deng, WW., Song, WF. et al. Biomaterial-mediated modulation of oral microbiota synergizes with PD-1 blockade in mice with oral squamous cell carcinoma. Nat Biomed Eng (2021). 

https://doi.org/10.1038/s41551-021-00807-9