釜底抽薪，Nature Nanotech.揭示癌细胞如何劫持免疫细胞的线粒体！
奇物论
《三十六计》是中国古代战争智慧的集大成者，几个世纪以来，这些智慧被提炼成短小的谚语，用来说明如何在战争和政治中实施狡诈的战术，正所谓兵不厌诈。在战场上智胜对手的关键策略之一是釜底抽薪。这种战术的本质是指对强敌不可用正面作战取胜，而应该避其锋芒，削减敌人的气势，再乘机取胜的谋略。生活常常会模仿艺术，体内癌细胞也会利用该策略来助其生长！
成果简介：
近日，哈佛医学院Shiladitya Sengupta、Hae Lin Jang等人报道了癌细胞可以通过物理纳米管来劫持免疫细胞的线粒体。成果发表在Nature Nanotechnology上。
大量文献强调了线粒体的数量和质量在免疫细胞功能和抗肿瘤疗效中的重要性。例如，增加线粒体生物量和备用呼吸能力已被证明能增强T细胞的持久性，并赋予必要的生物能量优势，以根除癌细胞和防止潜在的复发。该课题组如今表明，癌细胞可以通过纳米管介导的劫持来捕获免疫细胞线粒体，从而抵消免疫细胞线粒体赋予的优势。
图|药理学阻断线粒体劫持可提高 T 细胞抗肿瘤免疫力
看到的是“真正的”转移
尽管大约 15 年前就首次描述了线粒体转移，但它是一种相对被忽视的细胞间通讯现象。该研究通过建立一个简单的共培养系统，在该系统中，免疫细胞被荧光染料标记，荧光染料选择性地聚集在线粒体中（Mitotracker Green），作者能够观察到染料的接触依赖性转移，从而观察到线粒体向肿瘤细胞的转移。
为了排除因未结合染料非特异性泄漏到邻近细胞而导致假阳性结果的可能性，作者还展示了荧光标记线粒体蛋白（Dendra2）的转移，并检测到供体多态性线粒体 DNA (mtDNA)。这些不同方法的组合表明作者看到的是“真正的”转移。更重要的是，作者表明线粒体劫持不是一种体外限制现象，但也会发生在体内，强调了其临床相关性。
图|癌细胞和效应免疫细胞通过物理纳米管连接
确定线粒体由纳米管介导的转移
细胞间线粒体的转移涉及多种机制，包括间隙连接、纳米管、细胞融合和细胞外囊泡。作者基于对连接免疫细胞和肿瘤细胞的纳米管状结构的微观观察，以及荧光标记的线粒体与已知线粒体转运蛋白在纳米管位点的共定位，提出线粒体转移是通过纳米管发生的。通过敲除参与纳米管形成（Sec3 和 Sec5）和线粒体运输（Miro1）的蛋白质，作者清楚地建立了一个因果关系，即线粒体转移是由纳米管介导的机制驱动的。
图|纳米管介导免疫细胞和癌细胞之间的细胞器转移
图|纳米管形成和线粒体转移的机制
联合治疗
已经描述了许多纳米管形成的抑制剂。尽管它们的活性不仅限于阻止纳米管的形成，但它们可以在治疗上被用来阻止这种免疫逃避策略。该课题组通过将抗 PD1 抗体与L-778,123（一种法尼基转移酶和香叶基香叶转移酶双重抑制剂）结合，在乳腺癌模型中对该理论进行了测试，证明它们在非细胞毒性浓度下可有效抑制纳米管形成。L-778,123 与 PD1 阻断的组合显著增加了肿瘤内的 T 细胞活化和浸润，与单独的每种治疗相比，导致肿瘤进展延迟和动物存活时间延长。
尽管L-778,123的全身给药和非特异性排除了关于作用机制的明确结论，但这些发现清楚地表明了联合疗法的潜在治疗价值。一种更具体、更有针对性的方法，将抑制剂直接在体内输送到癌细胞，可能有助于阐明阻断线粒体转运在肿瘤消退和或提高治疗效果中的作用。
图|靶向纳米管介导的线粒体劫持增强体内抗肿瘤免疫反应
小结：
综上所述，该课题组首次检测了癌症和免疫细胞之间的线粒体运输，揭示了癌细胞不仅获得了代谢的功能获得性(GoF)，而且在这样做的过程中，它们还严重破坏了免疫细胞。更好地理解调节线粒体转移方向性的因素甚至可能有助于研究人员设计新的方法来逆转线粒体从癌细胞向免疫细胞的转移，从而提高抗肿瘤免疫。因此，希望在癌症和免疫学学科中，细胞间通讯和线粒体运输的研究将继续发展，以便有朝一日，癌症免疫疗法治疗将战胜癌症的免疫逃避策略。
参考文献：
1. Saha, T., Dash, C.,Jayabalan, R. et al. Intercellular nanotubes mediate mitochondrial traffickingbetween cancer and immune cells. Nat. Nanotechnol. (2021).
https://doi.org/10.1038/s41565-021-01000-4
2. Baldwin, J.G.,Gattinoni, L. Cancer cells hijack T-cell mitochondria. Nat. Nanotechnol.(2021).
https://doi.org/10.1038/s41565-021-01006-y
版权声明：
本平台根据相关科技期刊文献、教材以及网站编译整理的内容，仅用于对相关科学作品的介绍、评论以及课堂教学或科学研究，不得作为商业用途。
