Nature：间变性淋巴瘤激酶受体的激活机制

先知报道

2021-11-30

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是一种受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase, RTK)，能够调节中枢神经系统的重要功能。ALK基因是染色体易位事件的研究热点，染色质易位会导致一些能够诱发多种人类恶性肿瘤的融合蛋白生成。在患神经母细胞瘤儿童的体细胞和生殖细胞中发现ALK的功能获得性突变。ALK 由胞外结构域(Extracellular region，ECR)、单通道跨膜螺旋结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK 是通过自身的 ECR与 ALKAL1 和 ALKAL2 配体结合而被激活的，但由于缺乏对 ALK-ECR 或 ALKAL 配体的结构信息的认知，因而限制了研究者对 ALK 激活机制的理解。有鉴于此，美国圣犹大儿童研究医院 的Charalampos G. Kalodimos 团队和美国耶鲁大学医学院的 Joseph Schlessinger等研究人员，揭示了间变性淋巴瘤激酶受体的激活机制。

本文要点

1）研究人员通过使用冷冻电子显微镜、核磁共振和 X 射线晶体学来确定人类 ALK 二聚化和被 ALKAL1 和 ALKAL2 配体激活的原子细节。

2）研究的数据揭示了 RTK 激活是通过与二聚体 (ALKAL2) 或单体 (ALKAL1) 配体进行二聚化实现的。

3）这种机制的基础是受体-配体复合物这种不寻常的结构。

4）ALK-ECR 经历了明显的配体诱导的重排，并于膜表面的方向相平行，这种取向通过配体和膜之间的相互作用进一步稳定。

本文研究发现突出了 RTK 寡聚化和激活机制的多样性。

参考文献：

Andrey V. Reshetnyak, et al. Mechanism for the activation of the anaplastic lymphoma kinase receptor. Nature, 2021.

DOI：10.1038/s41586-021-04140-8

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04140-8