Nature Biomed. Eng.：癌症免疫疗法，另一个新方向？

奇物论

2021-12-09

肿瘤利用某些免疫抑制途径，称为免疫检查点，以逃避抗肿瘤免疫，尤其是T细胞介导的细胞毒性。使用抗体阻断基于配体受体的免疫检查点，例如抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（抗 CTLA-4）和抗程序性细胞死亡蛋白 1（抗 PD-1）抗体，可以重新激活抗肿瘤免疫，并在癌症免疫治疗中取得了显著的临床成功。识别新的检查点并通过治疗干预阻断它们可能使患者受益，尤其是那些对当前检查点阻断免疫疗法没有反应的患者。尽管在基于生化信号寻找新检查点方面做出了巨大努力，但涉及生物力学信号（例如靶细胞刚度）的潜在抑制途径在很大程度上仍未得到探索。

尽管由于细胞外基质蛋白的异常产生和交联，肿瘤通常比配对的正常组织更硬，但单个癌细胞通常比它们的非恶性对应细胞更软。细胞柔软度是一种与癌细胞的转化、恶性和转移相关的生物力学特征。癌细胞硬度的降低已被证明是由于细胞骨架网络和质膜的软化引起的。

T细胞直接与靶细胞表面相互作用；因此，靶细胞皮层结构的机械特性，包括质膜和下方的肌动蛋白皮层，可能会影响癌细胞-T细胞的相互作用。然而，癌细胞刚度在逃避免疫监视方面的作用仍然难以捉摸。T 细胞不仅能感知机械环境，还能在免疫突触上施加力量以增强对靶细胞的细胞毒性。当 T 细胞感知柔软的基质表面或柔软的靶细胞时，细胞骨架力和效应细胞因子的产生会显著减少。受这些观察的启发，假设癌细胞利用细胞柔软性作为机械免疫检查点，通过削弱T细胞机械力来产生对T细胞介导的细胞毒性的抵抗。

鉴于此，洛桑联邦理工学院唐力等人表明癌细胞通过在质膜中富集胆固醇来软化皮质结构，从而在体外和体内逃避T细胞介导的细胞毒性，这为癌症免疫治疗提供一个全新的方向。成果发表在Nature Biomedical Engineering上。

可以通过使用甲基-β-环糊精 (MeβCD) 消耗膜脂双层中的胆固醇来增强癌细胞的皮质刚度。通过使癌细胞变硬来克服这种机械免疫检查点（靶细胞柔软度/T细胞机械传感轴），显著提高了过继性 T 细胞转移 (ACT) 免疫疗法对实体瘤的抗肿瘤功效。

图|癌细胞的硬度可以通过补充或消耗细胞膜中的胆固醇来控制

实验结果表明，对硬化癌细胞的增强细胞毒性是由免疫突触中丝状肌动蛋白积累增加引起的增强的T细胞力介导的，而不是由基于生化信号的已知细胞毒性途径介导的，并且癌细胞硬化对以下方面的影响可以忽略不计：T 细胞受体信号传导，细胞溶解蛋白如颗粒酶B的产生，干扰素 γ 和肿瘤坏死因子α的分泌，以及Fas-受体-Fas-配体相互作用。

图|癌细胞柔软诱导的机械免疫抑制图示

综上，尽管在基于生化信号寻找和研究免疫检查点方面做出了努力，但对生物力学线索和相互作用如何潜在地调节针对癌症等疾病的免疫反应知之甚少。癌症-免疫相互作用是多维的，不仅涉及生化信号，还涉及大量的生物物理信号。该研究将细胞柔软性确定为生物力学基础的免疫检查点，癌细胞利用它来削弱免疫突触处的 T 细胞力，从而逃避抗肿瘤免疫，为肿瘤免疫抑制的多维机制提供了深入了解。

值得注意的是，由于细胞硬度是由细胞皮层和细胞骨架共同贡献的，因此对这两种成分的调节有望克服机械免疫检查点以增强癌症免疫治疗。针对生化和机械免疫检查点的治疗可能使癌症免疫疗法的患者广泛受益。

参考文献：

Lei, K., Kurum, A.,Kaynak, M. et al. Cancer-cell stiffening via cholesterol depletion enhances adoptiveT-cell immunotherapy. Nat Biomed Eng (2021).

https://doi.org/10.1038/s41551-021-00826-6