Nature Neuroscience：基于结构进行的新型第三代抗精神疾病药物设计具有潜在的抗抑郁特性

先知报道

2021-12-18

多巴胺D₂受体(DRD2)的部分激动剂活力是第三代抗精神病药的一个关键靶点。然而，TGA也可作为5-羟色胺（5-羟色胺；5-HT）2A受体（5-HT_2AR）的拮抗剂或部分弱激动剂。有鉴于此，中国科学院分子细胞卓越创新中心的汪胜和上海科技大学的Jianjun Cheng等研究人员，基于结构进行的新型第三代抗精神疾病药物(TGA)设计具有潜在的抗抑郁特性。

本文要点

1）研究人员解析了阿立哌唑和卡利拉嗪与5-HT_2AR结合的晶体结构。

2）两种TGA在5-HT_2AR结合口袋中都采用了独特的“倒置”结构，二级药效团以类似于“螺栓”的方式插入。

3）这种对TGA结合模式的深入了解提供了一种结构机制，这是它们在5-HT_2AR和DRD2发挥不同部分功效的基础。

4）依托这些结构能够设计出DRD2/3和5-HT_1AR的部分激动剂，其5-HT_2AR结合可忽略不计，在小鼠中显示出有效的抗精神病样活性，而没有运动副作用。这种TGA还具有抗抑郁样作用，并通过5-HT_1AR改善小鼠模型的认知能力。

本文研究工作表明 5-HT_2AR亲和力对于TGA治疗并无作用。

参考文献：

Zhangcheng Chen，et al. Structure-based design of a novel third-generation antipsychotic drug lead with potential antidepressant properties. Nature Neuroscience, 2021.

DOI：10.1038/s41593-021-00971-w

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00971-w