Nano Today：基于 CRISPR 的原位工程肿瘤细胞重编程巨噬细胞以实现有效的癌症免疫治疗

Natt

2022-01-06

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境中大量存在，并通过多种机制促进肿瘤进展。CD47在大多数恶性肿瘤中过度表达，作为“不要吃我”的信号抑制吞噬作用。研究人员利用CRISPR/Cas9技术敲除CD47，以确保持久的抗肿瘤免疫反应。然而，重编程的TAM易受抑制性细胞因子的影响，并倾向于转化回TAM，仅阻断CD47可能不足以引发有效的免疫反应。

鉴于此，北京大学齐宪荣等人将CD47阻断与免疫激活细胞因子IL-12结合，通过基因工程将肿瘤细胞转化为IL-12工厂，以原位重新编程TAMs，从而实现协同抗肿瘤效果。

本文要点：

1）首先，研究人员设计了一种选择性反应加速基因传递系统HPT-PFs，该系统经透明质酸（HA）和肿瘤微环境敏感肽（TMSP）双重修饰，同时传递CD47敲除和IL-12产生的质粒。由于HPT-PFs载体的肿瘤特异性转染和良好的内体逃逸能力，在HPT-PFs介导的基因编辑后，超过27%的肿瘤细胞失去CD47表达，从而引起巨噬细胞的吞噬作用。

2）HPT-PFs介导的pIL-12表达后，肿瘤细胞产生的IL-12浓度高于500ng/ml，表明肿瘤细胞成功地转化为IL-12工厂。在黑色素瘤荷瘤小鼠模型中，当CD47敲除与IL-12产生相结合时，观察到M1极化TAM的急剧升高和炎性细胞因子的分泌，从而显著抑制肿瘤生长。该研究表明，CRISPR介导的CD47阻断与肿瘤细胞中IL-12的产生相结合可以协同促进巨噬细胞介导的免疫治疗，为基于CRISPR的原位工程肿瘤细胞的有效免疫治疗铺平了道路。

参考文献：

CRISPR-based in situ engineering tumor cells to reprogram macrophages for effective cancer immunotherapy. Nano Today 2021.

DOI: 10.1016/j.nantod.2021.101359

https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101359