细胞因子，连发2篇Nature Biomedical Engineering！

奇物论

2022-01-13

激活人体免疫系统攻击肿瘤是治疗癌症的一种很有希望的方法。科学家们正在研究两种互补的策略来实现这一目标：

1）解除肿瘤对免疫系统的阻碍；

2）“踩油门”，或说递送能启动免疫细胞的分子。

然而，当启动免疫系统时，研究人员必须小心不要过度激活它，这可能会导致严重和潜在的致命副作用。此外，当全身给药时，抗肿瘤炎性细胞因子具有剧毒。

成果简介

鉴于此，麻省理工学院K. Dane Wittrup和Darrell J. Irvine等研究人员使用美国FDA批准的疫苗佐剂氢氧化铝 (明矾) 递送工程细胞因子，实现将IL-12刺激分子直接输送到肿瘤中，从而避免免疫刺激药物在全身使用时可能产生的毒性作用。成果发表在Nature Biomedical Engineering上。

回归临床佐剂——明矾

明矾在人类中具有近 100 年的安全使用历史，每年以 20 多种疫苗制剂形式向数百万人施用。氢氧化铝佐剂由纳米级棒状纳米晶体的微米级聚集体组成；这些明矾聚集体在组织中的注射部位形成一个物理仓库，持续数周。磷酸化蛋白质通过与表面羟基的配体交换反应与明矾紧密结合，从而在体内存在间质液的情况下保留结合的分子。

为了利用这种化学方法，研究人员开发了一种用于细胞内位点特异性蛋白质磷酸化的方法，以合成与磷酸化明矾结合肽 (ABP) 标签融合的生物活性蛋白。研究人员使用这种方法产生了一系列 ABP 标记的细胞因子，这些细胞因子在简单混合后迅速吸附到明矾上，并通过瘤内注射在肿瘤中，可以在瘤内保留一个多星期。

图|细胞因子和 Fam20C 的共表达使白细胞介素的细胞内位点特异性丝氨酸磷酸化成为可能

显著提高抗肿瘤

将该平台应用于细胞因子 IL-12，这种方法显著增加了细胞因子的保留，并消除了在注射游离药物时出现的全身毒性，同时还提高了抗肿瘤功效。在两种不同的实体瘤模型中延缓了已建立的未治疗远端肿瘤的生长，并在新辅助治疗原位 4T1 肿瘤（一种三阴性乳腺癌模型）后大大减少了肺转移。

图|明矾锚定的 IL-12 给药后，实现局部保留和引起的全身毒性可忽略不计

此外，单剂量的瘤内注射明矾锚定的IL-12在先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间引发强烈的 IFN-γ 依赖性协同作用，当与全身检查点阻断治疗相结合时，在多个免疫原性差的临床前模型中产生强大的全身抗肿瘤反应。

图|单次局部剂量的锚定 IL-12 可控制远端未治疗的肿瘤

小结：

综上所述，本文报道了一种模块化方法，用于局部提供高剂量细胞因子治疗，毒性可忽略不计。单剂量的明矾锚定细胞因子能够进行原位疫苗接种，在几种小鼠癌症模型中促进持久的局部和全身抗肿瘤反应。因此，用明矾锚定细胞因子进行肿瘤内治疗代表了一种更安全且与肿瘤不确定的策略，可改善局部和全身抗癌免疫。

值得注意的是，近日，利用化学修饰细胞因子进行治疗疾病得到广泛关注，上一年9月份，中国医学科学院北京协和医学院张烜、北京大学周德敏和哈佛医学院George C. Tsokos等人表明，通过在规定的位点掺入含叠氮化物的氨基酸，通过无铜点击反应将细胞因子与聚乙二醇（PEG）部分正交结合，IL-2的药代动力学和半衰期可显著改善。成果发表在Nature Biomedical Engineering上。（Nature Biomed.Eng.: PEG化细胞因子，增强免疫抑制！）

此外，Nature Reviews Clinical Oncology近期也有关于细胞因子进行治疗肿瘤的综述（IF=66，Nature系列综述：用细胞因子进行癌症治疗）

因此，细胞因子作为天然性的免疫刺激/抑制剂，通过化学修饰有望可以解决临床面临的瓶颈问题！

参考文献：

Agarwal,Y., Milling, L.E., Chang, J.Y.H. et al. Intratumourally injected alum-tetheredcytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity. NatBiomed Eng (2022).

https://doi.org/10.1038/s41551-021-00831-9