南京大学吴锦慧/胡一桥Nature Biomedical Engineering: 细菌携带癌症疫苗!
奇物论
2022-01-26
癌症疫苗旨在增强对肿瘤抗原的免疫反应。为了将肿瘤抗原输送到淋巴组织，这些疫苗采用了一系列载体类型，如合成肽、减毒活细菌、自体免疫细胞和mRNA纳米粒。放疗和化疗可诱导肿瘤细胞死亡时抗原的释放，可以增加肿瘤抗原暴露于免疫系统。无论载体的类型和是否刺激肿瘤抗原的释放，适应性抗肿瘤免疫都涉及抗原呈递细胞（APC）吸收、处理抗原并将其呈递给T细胞。然而，免疫抑制肿瘤微环境可使肿瘤驻留的APC功能失调，无法对肿瘤进行控制。近日，南京大学吴锦慧、胡一桥等人表明通过向肿瘤内注入包裹有抗原吸附纳米颗粒的运动细菌，可激发辐射免疫抑制肿瘤内的全身性抗肿瘤免疫。细菌将肿瘤抗原转运到肿瘤外围的功能性树突状细胞（DC）。成果发表在Nature Biomedical Engineering上。研究人员使用了一种减毒鼠伤寒沙门氏菌菌株（VNP20009），该菌株涂有带正电的聚酰胺胺树状大分子纳米粒，可通过静电相互作用结合带负电的抗原。VNP20009包含purI和msbB基因的染色体缺失。这种purI-细菌菌株对腺嘌呤具有营养缺陷，msbB基因的缺失通过修饰的脂多糖降低了肿瘤坏死因子-α（TNFα）介导的毒性，使细菌的免疫原性降低。作者首先观察到纳米颗粒涂层的VNP20009，因为它具有运动性并且能够定殖肿瘤，在整个琼脂和铺板的癌症球体中捕获和传播卵清蛋白（OVA）。然后，通过比较纳米颗粒涂层的VNP20009与未涂层的VNP20009以及纳米颗粒涂层但热灭活（因此是固定的）VNP20009，作者证实了细菌的抗原转运效应要求它们是运动的，并且它们在其表面携带抗原捕获纳米颗粒。作者还表明，抗原捕获细菌可以通过膜将OVA运输到DC，然后DC可以在细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）分子上呈递OVA衍生抗原（OVA-肽）。因此，DC可以吸收OVA吸附的细菌，适当处理相关的OVA表位，并将其呈递在MHCI分子上。复杂的受体组合（如Toll样受体（TLR））允许DC感知其内部和外部环境。未成熟的DC在组织中巡逻，采集抗原样本，在遇到微生物配体或细胞因子的炎症环境后开始成熟过程。在此过程中，DC迁移到淋巴结以激活适应性免疫。细菌成分能有效地刺激这一成熟过程（微生物脂肽刺激TLR2；脂多糖刺激TLR4；鞭毛蛋白刺激TLR5；非甲基化寡核苷酸刺激TLR9），并能单独或协同作用来指导DC，从而指导T细胞的命运。作者观察到，肿瘤内注射抗原捕获细菌导致肿瘤引流淋巴结中DC成熟标记物CD80和CD86的上调，这导致B16-OVA肿瘤中OVA-肽特异性T细胞的数量增加。总的来说，放疗后注射抗原捕获细菌有助于将肿瘤抗原递送到DC，并促进DC成熟和这些细胞迁移到肿瘤引流淋巴结。这导致幼稚CD8+ T细胞的活化和迁移增强。通过将肿瘤照射和肿瘤内注射抗原捕获细菌与腹膜内施用 PD-L1 阻断抗体相结合，研究人员观察到比在没有细菌的情况下放疗和 PD-L1 阻断相结合所获得的抗肿瘤反应更大。细菌增加了肿瘤中效应 CD8+ 和 CD4+ T 细胞的数量，并减少了调节性 T 细胞的数量，这表明在放疗的情况下，将细菌注射到肿瘤中与检查点阻断协同作用。图|抗原捕捉细菌和αPD-L1抗体联合应用对双侧CT26荷瘤小鼠的治疗和远端效应增强总之，本文表明，当与放射治疗结合时，抗原捕获鞭毛虫细菌可以通过促进肿瘤周围功能性DC的抗原摄取，从而增强T细胞活化，作为有效的原位癌疫苗。因此，具有低毒力和高抗生素敏感性的减毒或定制细菌菌株保留了其免疫刺激功能和肿瘤特异性，因此可能是设计新癌症疫苗的合适候选菌株。1. Wang,W., Xu, H., Ye, Q. et al. Systemic immune responses to irradiated tumours viathe transport of antigens to the tumour periphery by injected flagellate bacteria. Nat Biomed Eng 6, 44–53 (2022).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00834-62. Redenti, A., Hahn, J. & Danino, T. Bacterial couriers as cancer vaccines. Nat Biomed Eng 6, 3–5 (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00839-1
