Nature Medicine：反义寡核苷酸沉默FUS表达可作为肌萎缩侧索硬化症的治疗方法

先知报道

2022-02-09

Fused in sarcoma（FUS）是一种RNA结合蛋白，在遗传和病理上与罕见的侵袭性肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（FTD）有关。有鉴于此，美国哥伦比亚大学的Neil A. Shneider等研究人员，发现反义寡核苷酸沉默FUS表达可作为肌萎缩侧索硬化症的治疗方法。

本文要点

1）研究人员为了探索突变体FUS导致ALS和FTD神经变性的机制，研究人员产生了一系列FUS基因敲入小鼠品系，这些品系表达相当于ALS相关的突变体FUSP525L和FUSΔEX14蛋白。

2）在FUS突变体小鼠中，研究人员发现渐进的、年龄依赖性的运动神经元损失，这是毒性功能剂量依赖性增加的结果，与FUS和相关RNA结合蛋白的不可溶性有关。

3）在这种与疾病相关的ALS-FUS小鼠模型中，研究人员发现ION363（一种非等位特异性的FUS反义寡核苷酸）能有效地沉默Fus并降低大脑和脊髓中FUS蛋白的产后水平，并延缓运动神经元的退化。

4）在一名FUSP525L突变的ALS患者身上，研究人员提供了初步证据，反复鞘内注射ION363降低了中枢神经系统中野生型和突变型FUS的水平，导致作为疾病病理标志的FUS聚集物明显减少。

本文研究表明，在小鼠遗传学和人类临床研究中，研究人员提供的证据支持将FUS沉默作为FUS依赖性ALS和FTD的治疗策略。

参考文献：

Vladislav A. Korobeynikov, et al. Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Medicine, 2022.

DOI：10.1038/s41591-021-01615-z

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01615-z