这篇Science，专注选择性！

催化计

2022-02-14

第一作者：Timothy J. Fazekas

通讯作者：Erik J. Alexanian, Frank A. Leibfarth

通讯作者单位：北卡罗来纳大学教堂山分校

选择性的向烃类分子引入各种官能团对于小分子和高分子聚合物都非常重要。

有鉴于此，北卡罗来纳大学教堂山分校Erik J. Alexanian, Frank A. Leibfarth等报道一种容易合成的氧-烯基异羟肟酯试剂驱动自由基链转移，对脂肪族分子C-H键官能团化。该反应在温和的加热温度实现对一系列以往未曾实现的挑战性小分子和聚烯烃中脂肪族C-H键进行官能团化。

该反应不仅能够对大量的小分子进行转化，还能够对聚合物进行官能团化，对使用后的回收聚烯烃进行功能团修饰，而且能够用于处理塑料废品。通过C-H键官能团化的方法在枝状聚烯烃分子上引入离子型官能团，能够将热塑性材料转变为具备拉伸性能的韧性弹性体，因此得到高附加值的离子型聚烯烃。

研究背景

通过流水线和可持续的过程，直接将惰性脂肪族C-H键转化为功能性官能团，从而得到复杂结构有机分子，或者提高材料的性能。对药物类似物分子进行后期衍生化反应能够显著调控分子的性能，成为一种强有力的手段生成医疗领域新型分子，有助于理解结构-活性关系和发展分子的从头设计与合成方法。目前这个领域得到一定的发展，但是仍需要进一步的发展新型C-H键衍生化反应的方法。

目前的处理过程中，塑料在单次利用后95%的经济效益都损失了，尤其是占据聚烯烃中35 %的枝状聚烯烃在机械弯折过程或者聚合物功能化的过程中经历链切断问题，因此导致聚合物的热机械性能降低，因此聚合物的循环性降低。

在枝状聚烯烃分子中安装官能团能够提高废塑料的热塑性，因此有助于实现聚合物塑料更好的回收再利用。

目前人们发展了一系列将脂肪族C-H化学键转化的方法，能够对药物分子或者商业聚合物进行后期衍生化，但是大多数的方法需要临近导向基，需要对反应的位点进行控制，或者包含杂乱的反应中间体，导致难以发展C-H键官能团化方法。

图1. (A) 通过N-酰胺自由基试剂进行脂肪C-H键官能团化 (B) 通过N-酰胺自由基试剂与一系列链转移试剂配合进行C-H键官能团化 (C) C-H键官能团化的HAT机理

现有的方法

通过高价态过渡金属氧簇催化剂在C-H键官能团化反应中展示了较好的效果和前景，这种方法中兼容的产物种类比较少，因为这种催化剂在反应过程中产生高氧化性的中间体。此外，基于卡宾或者重氮化合物的反应方法得以发展，但是这些方法都存在较高的反应条件限制。因此发展普适性的C-H键官能团化方法具有非常重要的意义。

新方法

目前的相关研究中发现，杂原子中心自由基能够以分子间的方式进行惰性C-H化学键进行位点选择性官能团化修饰，而且反应物兼容广泛的小分子和有机聚合物材料，能够作为过渡金属催化C-H键官能团化的补充。展示了比较好的普适性，能够得到含有多种多样官能团的聚合物。

这种方法通过N中心自由基对C-H键进行氢原子转移过程，实现了对惰性脂肪族C-H键进行转化。

图2. 对小分子的C-H键官能团化

作者将生成氮中心自由基的反应过程与聚合反应的链转移反应解耦，从而可能实现C-H键官能团化转化。发现邻-烯基异羟肟酯（1）试剂能够生成具有反应活性的N中心自由基，这种自由基的链转移反应速率非常缓慢，无法与C-H键活化反应竞争。

1分子能够在温和加热条件或者可见光光照条件进行C-H键官能团化，反应过程无需外加其他自由基引发剂，而且反应发现1分子能够与多种不同结构和组成的自由基捕获剂配合进行惰性C-H键官能团化转化。

相比于目前相关报道的方法，通常需要大过量（5倍量）或者溶剂量的烃类分子反应物，而且目前其他方法中的兼容性更低，无法实现对包含小分子和废塑料等反应物都兼容。

小分子C-H键活化

图3. 反应兼容性（C-H键官能团化反应例子）

该反应方法能够将脂肪族底物分子中的C-H化学键转化为其他官能团，使用容易获得同时稳定性非常高的邻-烯基异羟肟酯（1）引发反应，在70 ℃加热或可见光照射条件中进行。

以环辛烷作为模型分子，通过这种反应过程能够分别将C-H键衍生化为C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-SCF₃, C-SPh, C-N₃, C-CN等，表现了良好或者优异的产率。

作者考察了一些代表性的分子，金刚烷、双环[2.2.1]庚烷、3-甲基戊烷、环己烷、甲基环己烷等，发现由于自由基分子含有大体积N-^tBu酰胺，因此选择在二级C-H键上进行C-H键的官能团化，而不是反应活性更高的三级C-H键。

当底物中含有缺电子官能团时，通过官能团的极性，能够区分不同亚甲基位点，因此选择在远离缺电子官能团位点进行C-H键活化。

作者选取了几种代表性天然产物分子和药物衍生物分子，验证了该反应具有非常重要的实际意义，比如对金刚烷底物、布洛芬甲酯、萜类、甾族化合物，并且在C-H键官能团过程中表现选择性。

聚合物C-H键转化

图4. 聚烯烃C-H键衍生化

目前人们通常使用的聚合物C-H键官能团化转化反应过程，通常使用高能量自由基反应，选择性的对三级C-H键进行转化，反应过程不可避免的发生β-切断反应，导致热机械性能显著衰减。本文发展的C-H键催化活化反应方法，能够选择性的对亚甲基位点进行官能团化，因此能够避免β-切断反应，而且通过官能团化反应过程能够修饰极性官能团，将非极性聚合物转化为极性聚合物。这种性质的极性聚合物无法通过Ziegler-Natta方法或者茂金属催化生成，这种极性聚合物能够具有更高的附着力，而且通过该反应能够在聚合物骨架结构上安装具有聚合物解聚合功能的位点。

在实验中，能够在聚合物中安装CN、F、Br、I、CF₃S、PhS、N₃、（苯基四唑）硫醇官能团，得到其他合成反应无法得到的结构。