Nature系列综述：长效给药制剂的临床转化！
奇物论
2022-02-18
大多数药物使用需要频繁给药的短效制剂，这会对患者的依从性产生负面影响，并增加与使用不一致相关的失败风险。相比之下，长效释放制剂可以实现药物持续数周、数月或数年的持续释放。长效药物递送可以通过将体内药物水平维持在不低于最低治疗血浆浓度或不超过安全阈值浓度的最佳浓度来提高药物疗效和安全性。这对于一些特定患者或必须到达身体特定区域（例如口腔、关节、眼睛或大脑）的药物，长效局部治疗尤为重要。近日，美国佐治亚理工学院Mark R. Prausnitz在Nature Reviews Materials上讨论了释放药物至少 1 个月并已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的长效给药制剂的进展，重点是其制剂中使用的材料。
大多数长效给药制剂的设计基于溶解型制剂、预制或原位可生物降解系统、不可降解植入物或水凝胶。作者发现了60多种不同的材料用于长效递送配方，最常见的是盐、聚醚、聚酯、水、纤维素、有机硅、聚烯烃、糖醇、酯和酸或碱。
图|长效给药制剂的类型
用于递送难溶性药物的基于溶解的药物递送制剂作为药物颗粒的悬浮液注射，该悬浮液精细分散在水性或油性载体中。药物粒径可能从纳米到数百微米不等；由于其较小的表面积与体积比，较大的颗粒通常释放药物更慢。注射的颗粒通常保留在给药位置，在那里它们可能被吞噬细胞内化。然后药物通过缓慢溶解释放，允许局部治疗作用或全身吸收。与通常具有较低载药量的赋形剂控制的长效制剂相比，药物混悬剂递送还允许施用高药物剂量。此外，药物的化学稳定性可以通过混悬剂提高，因为药物制剂在释放到体内之前一直保持固态。作者确定了至少 21 种经FDA批准的基于溶解的长效给药制剂。这些配方中的大多数设计用于每月递送，其中一些持续 2 至 3 个月，而两种配方可以释放 6 个月。这些药物被配制成混悬剂（水介质中水溶性较差的药物晶体），大多数是肌肉注射；有些是皮下注射或注入眼睛。可溶性太高而无法开发为活性药物成分悬浮液的药物可以与速率控制赋形剂一起配制，以实现长效药物递送。通常，药物被封装在可生物降解的聚合物基质中，其作用是减缓药物释放并在释放过程中稳定药物。用于此类制剂的聚合物通常不溶于水，并通过水解或酶促过程分解成可从体内清除的水溶性无毒化合物。这些可生物降解的递送制剂通常通过注射以微粒或毫米直径的圆柱形植入物的形式引入，在几个月的过程中缓慢降解并释放包埋的药物。通常用于可生物降解递送制剂的聚合物通常由 PLG、PLGA、PLA 或聚丙交酯制成。目前，有22 种 FDA 批准的长效药物产品使用可生物降解的给药制剂，其中 18 种使用预制制剂，4 种使用在体内原位形成的制剂。几乎所有可生物降解的预成型药物递送制剂都使用 PLG 和聚丙交酯作为其主要赋形剂来控制药物释放速率。这些产品中约有一半是肌肉注射，其余的则通过皮下或其他部位进行局部作用，例如注入眼睛、关节或鼻窦。大多数制剂的药物释放时间为 1 个月，少数制剂可达到长达 6 个月的缓释。
与预先形成的制剂相比，原位形成的基于生物降解的制剂通常能够更容易地施用和/或更简单地制造。使用注射器将原位形成的制剂以液体形式注射，以在给药部位形成（半）固体贮库。所得的可生物降解基质在聚合物分子量下降和聚合物在体内最终侵蚀后，会在数周或数月内缓慢释放药物。与预制制剂相比，原位形成的制剂更容易制造，因为它们通常涉及液体溶液或悬浮液，无需形成（通常是干燥）颗粒或制造植入物。然而，原位制剂的缺点是有机溶剂与活性药物成分和聚合物赋形剂一起注射到体内；因此，需要考虑安全暴露限值，及其增加的毒性和副作用。此外，由于有机溶剂快速释放到组织中，注射会引起灼烧感。与具有生物吸收优势的生物可降解递送制剂相比，不可降解植入物（每次给药一个或几个宏观装置）能够实现更长时期的受控药物释放，长达数年。然而，这些装置要么终生留在体内，要么需要在使用后通过小型外科手术移除。药物释放植入物可以通过注射或插入（例如，皮下、眼睛中）、手术放置（例如，动脉内）或其他程序（例如，子宫内或阴道放置）来施用。植入物可以是简单或复杂的宏观装置，与可注射的、可生物降解的制剂相比，由于载药量高，药物释放时间更长。不可降解植入物的基质设计可能类似于生物可降解制剂，其中药物均匀分散在聚合物基质内并通过扩散释放。这种基质设计易于制造，但通常无法实现稳定的零级释放动力学，因此可能导致植入后突然释放。各种不可降解的生物相容性聚合物已用于制造植入物，包括有机硅、聚乙烯醇 (PVA)、EVA和聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)。FDA 已批准 19 种使用不可降解植入物递送制剂的药物，其中 11 种为棒状植入物，8 种为 IUD、阴道环或支架。除三种产品外，所有产品的药物有效期至少为 1 年，一半产品的有效期至少为 3 年，一种产品的药物有效期长达 6 年。基于水凝胶的制剂包含在水溶液中形成交联网络的亲水性聚合物。水凝胶含有很大一部分水，可以输送亲水性小分子、大分子药物和细胞。基于水凝胶的制剂通常由可生物降解的聚合物制成，或者是从体内自然清除而不会降解的聚合物。与可生物降解的配方相比，水凝胶具有亲水性并具有出色的吸水能力。水凝胶递送制剂特别适用于不稳定的药物，例如蛋白质和肽，它们在暴露于有机溶剂、热、干燥和与它们掺入聚合物制剂相关的加工条件时容易变性。药物可以通过扩散、网络降解、溶胀、机械变形和/或聚合物-药物相互作用的变化（例如共价共轭、静电相互作用和疏水缔合）逐渐从水凝胶中释放出来。药物释放特性可以通过改变凝胶的化学成分或交联的程度和类型来调整。与由疏水性聚合物组成的制剂相比，水凝胶的亲水性和高含水量通常会导致相对快速的药物释放。这些亲水特性通常使将疏水药物包封在水凝胶中具有挑战性。天然水凝胶形成材料，包括蛋白质（例如，纤维蛋白、胶原蛋白和明胶）、肽和多糖（例如，壳聚糖、藻酸盐、透明质酸和葡聚糖），具有生物相容性、可生物降解性和广泛可得性。而合成聚合物通常具有明确的结构和可调节的功能。迄今为止，只有一种使用基于水凝胶的长效递送制剂的产品 Dextenza（Ocular Therapeux）获得了 FDA 的批准。该产品于 2018 年获得批准，由基于 PEG 的水凝胶制成，该水凝胶含有醋酸三赖氨酸和用于可视化的荧光素、缓冲盐和水。这种基于水凝胶的系统被植入管内（进入眼点）并释放地塞米松 1 个月，以治疗眼科手术后的眼部炎症和疼痛。仅一种基于水凝胶的产品已获批准这一事实表明，由于水凝胶制剂的高含水量和孔隙率，该技术用于实现长效给药具有一定的挑战。大多数长效给药产品都是为全身给药而设计的；然而，上述 FDA 批准的产品中有 30% 用于局部给药，通过最大限度地提高作用部位的药物浓度和最大限度地减少全身脱靶效应来提高药物疗效和安全性。随着人们对长效药物制剂价值和需求的认识不断提高，必要材料和给药制剂设计的进步，自 1953 年推出第一个长效给药制剂以来，控释给药在医疗实践中稳步增长。经 FDA 批准的 63 种长效药物产品中的大多数今天仍在市场上销售，只有 21% 已停产。几乎所有的长效药物释放产品都是基于不可降解、预先形成的可生物降解和基于溶解的药物释放机制，每个类别的产品贡献大致相同。只有 6% 的产品基于原位形成的可生物降解聚合物的药物释放，只有一种 FDA 批准的长效药物使用水凝胶介导的释放。许多长效药物产品 (39%) 实现 1 个月的释放，而其他产品的药物释放时间为 1 至 3 个月（23%）、3 至 6 个月（14%）、6 至 12 个月(7%) 和 1 年以上 (17%)。鉴于继续进入市场的产品数量以及来自公开披露和商业数据库的信息，长效给药产品在患者护理中继续发挥重要作用似乎很明显，而且还有更多产品正在开发中。这些制剂的技术挑战仍然是确定剂量大小和释放持续时间，这与药物效力和注射量限制有关。第二个相当大的障碍是蛋白质和其他生物制剂在微胶囊化和缓释过程中的物理化学稳定性管理。长效注射剂的机会继续增长，人们对全身给药和局部给药（如眼部和关节给药）持续感兴趣，最近对支持免疫疗法的生物制剂和药物给药制剂的给药也产生了兴趣。Li,W., Tang, J., Lee, D. et al. Clinical translation of long-acting drug deliveryformulations. Nat Rev Mater (2022).https://doi.org/10.1038/s41578-021-00405-w
