最古老的两种元素，造就一篇Nature Chemistry！
奇物论
2022-02-22
近日，伦敦国王学院Kourosh Honarmand Ebrahimi等人在Nature Chemistry上讨论了几种含有[FeS]簇的蛋白质如何激活、支持和调节先天免疫反应以限制病毒感染，以及其中一些蛋白质如何同时支持病毒的复制的相关研究进展和见解。
铁硫 [FeS] 簇构成了最通用和最古老的生物无机辅助因子类别之一。在这些簇中，Fe 和 S 原子以不同的化学计量存在，并且簇中铁的配位体可以以多种方式偏离原型全半胱氨酸(Cys) 模式。它们具有不同的功能角色，如下：(1) 它们在酶（其功能是地球上生命的基础）中形成远程电子转移的中继器，例如氢化酶、光系统 I。(3) 簇为蛋白质或多蛋白质复合物提供结构稳定性；(4) 集群充当细胞环境的传感器，响应特定水平的 O2、一氧化氮 (NO) 或过氧化氢 (H2O2)；通过改变簇的结构，这些试剂诱导各自蛋白质的构象变化，调节它们的功能；
病毒感染是一项全球性挑战，并在全球范围内造成巨大的社会和经济成本。所有病毒的生命周期可分为四个阶段，其细节因病毒而异：（1）进入宿主细胞，（2）复制，（3）病毒颗粒组装和（4）离开。一些病毒蛋白含有 [FeS] 簇。在病毒蛋白中，[FeS] 簇发挥结构和或催化作用。作为对病毒感染的反应，先天免疫系统识别病毒的成分，诱导包括 I 型和 II 型干扰素 (IFN) 在内的促炎细胞因子的表达。接下来，I 型和 II 型 IFN 诱导干扰素刺激基因 (ISG) 的表达以限制病毒的复制。ISG 蛋白和促炎细胞因子的表达会导致炎症，其标志是活性氧和氮类物质（如H2O2和NO）的产生增加以及分子氧水平不足（缺氧）。
图|先天免疫反应的所有步骤的活动都受 [FeS] 簇的调节研究人员讨论了不同蛋白质中的 [FeS] 簇如何控制和调节对病毒的先天免疫反应，从病毒进入的早期步骤到重新编程代谢和调节线粒体自噬（选择性降解受损线粒体的过程）。研究人员强调了与所涉及蛋白质中的 [FeS] 簇相关的两个共同特征：（2）它们是溶剂暴露的，因此可以被 NO、H2O2 或 O2 接触。作者还讨论了 [FeS] 蛋白质（如mitoNEET、IRP1 和 FBXL5）中的这些特征使前馈机制能够调节先天免疫反应，而在 RNA Pol-III、Elp3、ABCE1、Dph1-Dph2、RSAD2 和PPAT 等其他蛋白质中，它们提供阻止过度免疫反应的反馈回路。在反馈机制中，由先天免疫反应引起的 NO 和 H2O2水平的增加被溶剂暴露的 [FeS]簇感知。因此，这些簇被降解，使蛋白质失活并防止过度的免疫反应和产生毒性水平的 NO 和 H2O2 或可能具有细胞毒性的ddhCTP 等代谢物。这一抑制期一直持续到细胞中 NO 和H2O2 的水平降低到低水平，并且 [FeS] 生物发生机制恢复了蛋白质的活性。最近的研究支持所提出的反馈机制和活性氮或氧物质（如 H2O2）在预防过度先天免疫反应中的作用。[FeS]簇在 ABCE1 和 PPAT 等酶中作为生物“熔断体”的功能，其活性不仅使先天免疫系统能够限制病毒复制，还支持病毒颗粒的繁殖，也将限制病毒复制过程。
图|RNA Pol-III 和延长复合物中的 [4Fe-4S] 簇激活先天免疫反应
图|[FeS] 簇能够翻译细胞因子、ISG 和病毒 mRNA
作者还讨论了一些宿主细胞 [FeS] 蛋白作为病毒复制过程的抑制剂和催化剂的例子。许多[FeS] 蛋白（如 Dph1–Dph2、Elp3、ABCE1、mitoNEET、RSAD2和 PPAT）在先天免疫反应中的作用仍不清楚，[FeS]簇正在成为一些病毒蛋白的重要组成部分，包括 SARS-CoV-2 的 RdRp。
图|[FeS] 簇感知细胞氧化还原状态以调节线粒体自噬和铁代谢。1）[FeS] 生物发生机制如何在应对病毒感染和激活免疫系统期间进行调节？2）不同蛋白质中的 [FeS] 簇变得敏感的活性氧和氮物质的临界水平是多少？3）[FeS] 簇与 NO 和H2O2 的反应以及 [FeS] 插入靶蛋白的反应动力学规律是什么，不同的步骤如何结合起来调节先天免疫反应？4）为激活 Elp3 和 RSAD2 等酶提供电子的细胞蛋白是什么？5）病毒蛋白究竟是如何获得它们的 [FeS] 簇的？6）SARS-CoV-2 RdRps 用 [FeS] 簇或 Zn(II) 催化病毒 RNA 复制的能力是否是一种适应机制，以应对由先天免疫反应引起的细胞内 NO 和 H2O2 水平的增加？未来的研究应该有助于解决这些问题，揭示对 [FeS] 簇在先天免疫系统和病毒复制过程中的功能的基本见解。这些研究将确定新的药物靶点来对抗广泛的 RNA 和 DNA 病毒。此外，随着抗病毒先天免疫反应与癌症或神经退行性变之间的联系变得更加清晰，并且由于参与 [FeS] 生物发生机制（如 frataxin）的蛋白质突变可导致Friedreich共济失调和氧化应激等神经退行性疾病，预计更好地了解 [FeS] 簇在先天免疫反应中的作用将有助于了解将病毒感染和炎症与癌症和神经退行性疾病联系起来的分子细节。Honarmand Ebrahimi, K., Ciofi-Baffoni, S., Hagedoorn, PL. et al. Iron–sulfur clusters asinhibitors and catalysts of viral replication. Nat. Chem. (2022).https://doi.org/10.1038/s41557-021-00882-0
