电催化，今日Nature！
催化计
2022-02-26
目前人们在医药化学研究中发现，当药物分子中具有更多sp3结构碳原子，具有更好的疗效。对于现代有机化学，发展高效率选择性构建C(sp3)-C(sp3)化学键的方法仍是个主要挑战。由于烷基卤化物有机分子产品的种类多样，能够直接进行交叉亲电偶联反应，因此为合成有机化合物提供了一种非常简单的路径。这种烷基卤化物的直接转化避免经典交叉偶联反应中通常需要制备和使用亲核试剂，而且这种烷基卤化物试剂具有优异的稳定性和官能团容忍性。但是目前的方法中仍难以在C(sp3)-C(sp3)亲电交叉偶联反应中实现较好的选择性。有鉴于此，康奈尔大学林松、加州理工学院Kimberly A. See等通过不同烷基卤化物分子具有电子性质和立体性质差异，通过电催化反应实现了烷基卤化物的交叉亲电偶联：在电催化反应中的阳极上能够对含有更多取代基的烷基卤化物氧化生成碳正离子，随后选择性的与取代基较少的烷基卤化物通过双分子亲核取代（SN2）构建C-C化学键，将烷基卤化物生成产物。这种反应方法学无需使用过渡金属催化剂，兼容非常广泛的官能团和惰性烷烃卤化物，而且比现有方法学具有更好的选择性。过渡金属催化交叉偶联反应是构建C-C化学键最具代表性的方法，这种反应通常由亲电试剂和亲核有机金属试剂（有机锰、有机锌、有机硼）作为反应物，其中反应中使用的亲核有机试剂通常是从烷基卤化物转化得到。由于使用碳亲核试剂通常对反应的进行产生较大的限制，因此通过两种烷基卤化物亲电试剂之间的交叉亲电偶联方法具有非常大的前景和优势。目前由于有机合成方法学的发展，人们能够使用过渡金属催化剂在不同碳杂化的两种有机卤化物之间（比如sp2-sp3）实现交叉亲电偶联反应，但是还难以在两种相同杂化态相同的烷基卤化物之间实现交叉亲电偶联。近期相关报道实现了重要进展，通过两种金属协同催化发方式实现了两种芳基卤化物（Csp2-Csp2）之间的亲电偶联，但是这种反应无法在Csp3-Csp3的条件实现。MacMillan和Gong分别发现通过Ni催化剂能够在两种Csp3烷基卤化物之间实现交叉亲电偶联反应，但是这种使用Ni催化剂的方法面临诸多缺点：存在竞争性的自身偶联副反应，因此通常需要保证其中一种原料保证大过量；三级亲电试剂难以兼容，容易发生氢脱卤化或者氢消除等副反应，导致目标产物选择性非常低。图1. 现有合成方法 (a) 过渡金属催化交叉偶联 (b) 过渡金属催化交叉亲电偶联 (c) 代表性Ni催化C(sp3)-C(sp3)交叉偶联在构建C(sp3)-C(sp3)化学键的各种方法中，SN2亲核取代是最有效的，因此基于SN2反应，通过不同电子性质和立体性质的烷基卤化物反应物，设计发展了一种新型SN2型C(sp3)-C(sp3)化学键的合成方法。该方法中，含有更多取代基的烷基卤化物生成的碳中心自由基稳定性更高，能够在较低的过电势单电子还原；具有较少取代基的烷基卤化物具有较低的立体位阻，在SN2反应中具有更强的亲电性。通过这种方法，实现了两种烷基卤化物之间自由基极性交叉偶联反应。这种电催化反应避免使用过渡金属催化剂，因此得以避免氢脱卤反应、脱氢不饱和化等副反应。反应情况。以烷基溴硼酸酯、烷基溴化物作为两种反应物，以TBAClO4作为电解质，Mg和C作为阳极、阴极，在5 mA的恒电流条件进行交叉亲电偶联反应。当使用α-溴三级烷基硼酸酯、一级烷基溴作为两种反应物，该反应实现79 %的C(sp3)-C(sp3)产物分离收率。当使用Ni过渡金属催化反应，交叉偶联反应更多的生成氢脱卤化反应产物或者二聚反应，目标产物收率仅5 %，因此通过电催化反应显著改善的目标产物产率，说明发展的电催化避免使用过渡金属的方法具有显著优势，能够弥补以往方法难以进行C(sp3)-C(sp3)偶联反应的局限，实现了更好的兼容性和目标产物选择性。反应物兼容性。测试了一系列α-卤硼酸酯、惰性烷基卤化物，发现该反应兼容烷基氯（15）、烯烃（12，15-16）、氨基甲酸酯（13）、缩醛（17）、酯（14，19，23-24，26）、氰基（18）、二氟亚甲基（21）、巯基（22）、杂芳环（17，20-24）。因此，能够从简单的烷基卤化物合成一级、二级、三级烷基硼酸酯，这种普适性合成烷基硼酸酯的方法非常罕见。对含有π结构的烷基卤化物兼容性。发现一系列含有官能团的三级、二级、一级苄基氯试剂能够兼容该反应，比如反应对氟烷基（39，49）、胺基（41）、酯基（50）、杂环化合物（37，41，42-48，50）官能团具有兼容性。此外，对烯丙基、炔丙基同样兼容。此外，对TMS硅烷基也兼容。进一步的，该反应对除了烷基卤化物以外的亲电官能团试剂兼容，比如氯硅烷、氯锗烷、CO2。Zhang, W., Lu, L., Zhang, W. et al. Electrochemically driven cross-electrophile coupling of alkyl halides, Nature 2022DOI: 10.1038/s41586-022-04540-4https://www.nature.com/articles/s41586-022-04540-4
