Farokhzad子刊综述：纳米药物治疗肾脏疾病！

纳米药物，一般是由纳米载体和药物组成。药物起到治疗的作用，纳米载体起到靶向输送或者治疗作用。纳米技术在生物医药领域虽然还处于初级阶段，但是为疾病治疗提供了新思路，在炎症以及肿瘤等疾病治疗领域表现出了极大的潜力。随着纳米制备技术的飞速进步，解剖学的不断发展，科学家对纳米药物的生物-物理化学相互作用以及纳米药物的工作原理的理解逐渐加深，纳米药物的临床转化案例也日益增多。

 

表1. 已经临床使用的纳米药物举例

有鉴于此，哈佛大学的Omid C. Farokhzad课题组最近对纳米药物在肾脏疾病治疗方面的情况进行了一次详细的梳理，集中讨论了纳米药物如何实现对肾脏细胞的靶向性，并对纳米药物在肾脏疾病治疗领域的现状、挑战和发展方向进行了总结。

 

具体而言，他们主要讨论了以下问题：

1）纳米药物：结构与目前应用现状。

2）纳米颗粒和系统循环：蛋白质冠冕、表面修饰和药物动力学。

3）肾脏解剖和选择透过性：纳米颗粒的尺寸、形状和表面电荷。

4）肾脏细胞的靶向性：肾小球内皮细胞屏障、肾小球基底膜、肾脏足细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞。

5）肾细胞癌症

6）纳米药物疗效体外评估系统：微流控与芯片肾脏

7）3D培育系统

8）挑战与临床转化：临床分级合成与筛选，体内测试。

 

    尺寸、形状和电荷

 

大部分用于肾脏疾病治疗的纳米颗粒尺寸在30-150 nm范围内，并且不会从肾排入尿液，除非降解到10 nm以下或者肾小球被疾病破坏。纳米药物在肾脏的富集研究表明，纳米颗粒的富集主要受限于肾小球膜和肾细胞外基质，肾小球沉积的最大纳米颗粒达到80 nm。

    纳米颗粒在体内循环过程中，受对流影响远远大于布朗运动的影响。因此，纳米颗粒的形状对于体内分布和治疗效果影响重大。另外，带有大量正电荷的纳米颗粒和吞噬细胞的相互作用更强，很快就被单核吞噬细胞从体内清除。而带负电荷的纳米颗粒就更能经受选择性的细胞吞噬。研究表明，表面电荷<15 mV时具有最小的细胞吞噬和长期循环性能。因此，对纳米颗粒的表明进行修饰，对于纳米颗粒的富集、循环以及靶向功能都具有重要影响！

 

图1. 纳米药物的基本结构及相关参数

 

    肾小球过滤屏障

 

肾小球过滤屏障包括肾小球上皮细胞，肾小球基底膜和肾脏足细胞。所有的分子量小于血清蛋白（68 kDa），水力直径<5-7 nm的溶质和分子都能穿过这层屏障。

肾小球过滤屏障带负电荷，健康状态下对负电荷蛋白质和纳米颗粒进行排斥；疾病状态下，肾脏足细胞消失导致屏障和尿蛋白的破坏，产生的不正常的渗透膜孔帮助大尺寸和带电荷的纳米药物富集到肾小球囊。

图2. 健康和患病的肾小球和肾小球基底膜

 

    微流控芯片体外筛选

 

在细胞外基质包裹多孔膜中培养不同类型的肾脏细胞，并置于微流控芯片中，通过顶端流体剪切应力模拟生理环境。这些装置易于取样和添加纳米药物，便于纳米药物的毒性和功效的高通量测试。

    在微流控芯片中引入多能干细胞，体外转化为中胚层和肾脏器官：含有多种类型肾脏细胞的3D结构。利用这一平台，可以实现纳米药物的高通量筛选。

图3.微流控芯片器官系统实现纳米药物体外筛选和测试

 

 

总体来说，他们认为：

1）纳米技术为肾脏肿瘤学科提供了许多新的思路，受益良多。

2）纳米载体在处理药物的动力学，生物分布，毒性和功效方面极具潜力。

3）纳米药物在肾脏的输送和富集极具挑战，需要对肾脏的输送阻碍有一个更好的理解，并对纳米颗粒的尺寸、形状和表面化学进行优化。

4）要提高药物疗效，并最大限度地减少系统毒性，纳米药物需要能够精准地靶向输送到特定类型的肾脏细胞，或者细胞外的肾小球基底膜等部位。

5）纳米载体可以输送药物，蛋白质，缩氨酸和核酸，并有利于基因和RNA干扰分子的靶向输送，来治疗目前难以实现的肾脏疾病。

6）基于微流控芯片的肾脏可以模拟肾脏环境，实现对纳米药物的快速筛选和测试，加速纳米药物的临床转化。

 

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Nazila Kamaly, Omid C. Farokhzad. Nanomedicines for renal disease: current status and future applications. Nature Reviews Nephrology2016, 12 , 738-753.