光催化，清华大学最新Science！

催化计

2022-02-28

第一作者：黄谋新，张龙

通讯作者：罗三中(Sanzhong Luo)

通讯作者单位：清华大学

通过催化反应过程进行α-枝状醛去消旋化反应是一种合成对映纯度对于医药领域非常重要的α-叔碳羰基化合物。

有鉴于此，清华大学罗三中等报道光催化反应实现了α-枝状醛的E/Z去消旋化，这种光催化反应使用常用的Ir光敏剂分子，结构简单的氨基分子作为催化剂。实现了以较高的选择性将消旋的α-枝状醛直接转化为E/Z中的其中一种对映体。这种光催化去消旋化反应成功的关键是：快速进行的光化学E/Z异构化反应动力学、亚胺/烯胺立体选择性互变异构。本文研究展示了通过烯胺中间体调控实现了独特的光化学E/Z异构去消旋化。

研究背景

羰基化合物的转化是常见的化学反应，通过不对称催化反应方法学能够快速的合成对医药领域非常重要的对映纯度产物。目前大多数的方法通常包括立体选择性通过烯醇/烯胺过程生成C-C/C-X化学键，这种反应中间体的结构、化学键生成过程中的面选择性对产物的立体选择性至关重要。

对于合成对映纯度α-三级碳羰基化合物中，去消旋催化反应是原子经济性最好的方法。但是这种去消旋化反应过程存在较高挑战，特别是难以得到普适性的方法。造成这种困难的原因有三点：去消旋化反应过程是吸热反应过程；从微观上来看，对于手性催化剂而言，正反应和逆反应过程没有区别。因此反应的对映体富集需要提供额外能量；α-三级碳羰基化合物容易发生副反应导致对映体重新消旋。

图1. 研究背景

进展

作者发展了一种光化学E/Z异构化方法，能够通过结构简单的有机胺催化剂和常用的光敏剂对α-枝状醛反应物实现去消旋化。在光催化反应中，通过原位生成烯胺中间体影响原料的E/Z分布。

在以往的相关研究中发现，有机胺催化剂能够影响烯胺中间体的立体结构选择性，说明通过光催化/手性有机胺协同催化体系，可能实现高效率的对映选择性去消旋化。基于之前MacMillan和Melchiorre等课题组发展的光化学调控烯胺中间体的相关工作，作者展示了通过光催化反应的方式对烯胺双键进行异构化。

图2. 反应路线

反应情况

通过光催化剂能够实现对映体的富集。筛选各种不同光催化剂发现，Ir(ppy)₃具有最合适的产物去消旋效果，同时当在反应体系中加入弱酸能够显著改善产物的去消旋化效果。

因此，在优化的反应条件中，使用Ir(ppy)₃作为光敏剂，苯甲酸添加剂，(S)-1a/HNTf₂一级手性有机胺作为催化剂，反应在1 h反应中能够生成(R)结构产物，产率达到77 %（分离收率为73 %），对映选择性达到94 % ee。

控制实验。发现在没有光参与时，原料没有发生去消旋化，这个反应现象说明光在去消旋化反应中起到主要作用；在反应中加入一种能量转移抑制剂（E-二苯乙烯），反应无法进行去消旋化，说明这种光催化反应遵循能量转移机理。

图3. 反应条件筛选和动力学研究

底物兼容性

对该反应的底物兼容性进行考察。在芳基官能团上含有甲基、异丁基、苯基等基团的2-芳基丙醛在该反应中实现了较好的对映选择性。进行5 mmol放大量反应，发现同样能够很好的进行放大量合成。得到的对映纯产物能够通过简单的通过硅胶过滤进行分离，该过程中不会损失ee值。

该反应兼容缺电子取代基和富电子取代基，比如卤、三氟甲基、酯基等缺电子取代基（2f-m），烷氧基、芳氧基、亚甲二氧基等富电子取代基（2n-s），都得到了较高的对映立体选择性。此外，该反应对甲硫基（2t）和二甲氨基（2u）功能团兼容。

对于同时含有醛基和酮基的底物，反应优先在醛的α-碳原子上进行去消旋化。

当芳基结构更大，或者支链的长度增加，反应的消旋立体选择性显著降低。这种去消旋化反应能够应用于结构更加复杂的芳基醛，能够对底物分子中含有酰胺、炔等官能团兼容，对类固醇、氨基酸中的特定手性中心位点。反应对α-杂芳官能团有机分子具有较好或者优异的对映立体反应活性。

反应对α-枝状酮没有对映立体选择性反应活性。

图4. 反应机理

参考文献及原文链接

Mouxin Huang, Long Zhang, Tianrun Pan, Sanzhong Luo*, Deracemization through photochemical E/Z isomerization of enamines, Science, 2022, 375, 869–874

DOI: 10.1126/science.abl4922

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4922