IF=508，分子成像登上CA神刊！

奇物论

2022-03-13

核医学和分子成像学会在其网站上将分子成像定义为一种医学成像，它提供了在分子和细胞水平上发生的身体内部情况的详细图片。这种准确但陈旧的定义掩盖了研究人员和临床医生在过去 20年中在将分子成像原理应用于多个领域（从基础科学和转化科学到最先进的患者诊断和治疗）方面取得的巨大进步。从根本上说，分子成像允许对在解剖成像水平上不可见的生化过程和目标定位模式进行可视化。

尽管可以在组织内利用或诱导内源性图像对比度，但大部分分子成像需要使用显像剂，通常是静脉注射，它与目标环境相互作用以揭示生物通路。由于分子成像的一个特点是对所研究的细胞、环境或过程没有扰动，因此成像剂通常用作示踪剂，对它们旨在测量的实体没有影响。示踪剂可以是参与代谢途径的分子或分子类似物，或者它们可以被靶向用作特定酶、受体、抗原或转运蛋白的底物或与特定酶、受体、抗原或转运蛋白结合。在许多情况下，示踪剂将被放射性标记，即使用放射性核素，尽管如下所述，情况并非总是如此。分子成像所需的第二个组件是适当的硬件——可以检测示踪剂并将检测转化为空间信息的传感器或扫描仪。优化的分子成像方法应具有用于在感兴趣的过程中几乎唯一存在的路径或目标的高亲和力示踪剂，以及具有高灵敏度和高空间、对比度和时间分辨率的扫描仪。

于此，约翰斯霍布金斯大学Martin G. Pomper和Steven P. Rowe在CA: A Cancer Journal for Clinicians（IF=508.7）上重点关注突出肿瘤学中分子成像的选定、常见的成像方式和示例。

具体来说，作者详细介绍了光学和近红外 (NIR) 成像、磁共振成像 (MRI) 和核医学技术，包括单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 和正电子发射断层扫描 (PET)。还提供了利用分子成像的转化科学和癌症临床护理的具体示例，特别关注使用这些方法来指导和改善患者管理。最后，作者还描述了该领域面临的挑战以及克服这些挑战的潜在好处。

成像方式

光学成像主要是一种临床前工具。NIR 在术中成像方面具有多种优势，包括在血液和其他组织中的低吸收、低散射以及在没有仪器帮助的情况下对人眼不可见。NIR 引导的手术为更好地区分病变组织和正常组织、降低切缘阳性率和最小化麻醉时间提供了机会。由于这些原因，NIR 已被广泛探索用于指导癌症手术。

表面增强拉曼散射 (SERS) 是另一种具有高灵敏度和特异性的光学成像，用于描绘手术边缘。尽管光学技术在很大程度上仍处于临床前领域，但其他分子成像方式的示踪剂开发的进步可能有助于推动 NIR 探针转化为人类临床实践。

还有其他的成像模式及其优缺点可以参考下图：

图|肿瘤学中分子成像的选择方式和相对优缺点

分子成像应用实例

用于手术指导的近红外成像

将光学成像技术应用于人体的主要限制是光学探头的探测器可实现的穿透深度有限。然而，在术中成像的背景下，这种限制几乎没有实际意义，其中暴露了正在研究的组织。因此，光学成像技术已被广泛研究用于外科手术指导。NIR探针已被建议用于改善临床工作流程，并在速度、患者结果和成本方面相对于传统的非引导手术方法具有优势。

NIR试剂首次应用于术中指导是使用吲哚菁绿（ICG），这是一种经美国FDA批准的染料。在一项初步研究中，研究人员发现，吲哚菁绿的肝胆排泄可以清楚地描绘浅表结直肠肝转移和原发性肝细胞癌。肿瘤由周围的荧光边缘划定，在正常肝脏中几乎没有背景吸收。

自第一项研究以来，可用的 NIR 探针的数量迅速扩大到包括特定的肿瘤靶向小分子、肽、抗体和适体。尽管是临床前研究，但该研究是使用癌症中蛋白质表达改变模式来驱动癌症传播细微部位的特定成像的一个很好的例子。

NIR 手术引导正在各种器官系统中进行。然而，迄今为止，它在大脑中的应用最为广泛。侵袭性神经胶质瘤的最大切除在生存方面具有优势，但尽量减少对周围大脑的影响以避免神经功能缺损也很重要。尽管仍有大量研究要做，以将特定的、以肿瘤为靶点的 NIR 手术指导作为手术的一部分。常规临床工作，有希望的临床前结果表明，应广泛开展这一研究。例如，目前正在招募患者（NCT04574401），用于荧光识别阳性原发性肿瘤边缘和 PCa 男性患病淋巴结的 1 期研究。在未来几年，随着用于新型癌症相关靶点近红外成像的新化合物的开发，我们可能会看到针对类似适应症的几项额外临床试验。

图|在肺段切除术中使用吲哚菁绿进行手术指导

磁共振波谱（MRS）

磁共振波谱显示的最常见代谢物是 N-乙酰天冬氨酸 (NAA)、胆碱 (Cho)、肌酸/磷酸肌酸 (Cr) 和乳酸。这些化合物在脑中的正常相对浓度以及不同类型脑肿瘤中这些浓度的扰动是众所周知的。在正常情况下，NAA（一种推定的神经元标志物）包含光谱中的最高峰，而 Cr 和 Cho 的浓度较低。与正常脑相比，肿瘤通常表现出异常降低的 NAA/Cr 和升高的 Cho/Cr 比率，表明正常神经组织内部损失，但细胞更新率更高；然而，肿瘤分级之间的内在异质性可能使得难以从 MRS 数据中得出肿瘤侵袭性。

尽管如此，MRS方法在脑肿瘤评估中的巧妙应用导致了对重要肿瘤特征的无创测定。未来的发展可能会增加MRS 的相关性。将超高场 7-Tesla 扫描仪引入临床、光谱编辑，以及新技术的出现像 MR 指纹识别可能会克服一些限制，例如低灵敏度。

化学交换饱和转移 MRI 脑肿瘤成像

在一项关键的临床前研究中，研究人员给小鼠接种了人类胶质瘤细胞系，然后使用葡萄糖作为动态造影剂来观察肿瘤。通过使用可以检测葡萄糖中可水交换的羟基质子（葡萄糖CEST）的频率偏移，血脑屏障区域在图像上变得明显。这种称为动态葡萄糖增强 (DGE) MRI 的方法具有显著的吸引力，因为注入的造影剂也是一种内源性代谢物，并且不使用具有潜在毒性的钆金属螯合物。

鉴于有希望的临床前结果，DGE MRI 已在人类受试者中进行了探索。在对 4 名健康志愿者和 3 名患有神经胶质瘤的患者进行的初步研究中，DGE GlucCEST 在肿瘤内表现出空间可变的增强。有趣的是，增强都随时间而变化，并且与基于钆的增强区域并不严格一致。这些发现表明，DGE MRI 可能提供额外的信息，包括血脑屏障的相对通透性和肿瘤不同部位固有的糖酵解代谢程度。鉴于控制葡萄糖和钆造影剂摄取的明显空间和时间复杂过程，很可能需要来自人工智能的见解才能从这些模式中获得详细的预后信息。

图|这些是 5.3 秒时间分辨率的轴向动态葡萄糖增强差异图像。注意以右侧岛叶区域为中心并延伸到右侧额叶和颞叶的差异和异质增强。尽管异常右侧和正常左侧之间的对比度比其他一些分子成像方式可能遇到的要小，但令人印象深刻的是，肿瘤可视化可以通过外源性应用葡萄糖来实现。

2-脱氧-2-[18F]氟代-D-葡萄糖的癌症成像

2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose(18F-FDG) 在临床上的广泛应用对肿瘤成像具有如此巨大的意义，以至于整本教科书都围绕这一主题编写。18F-FDG 定位于大多数类型的恶性肿瘤，因为它具有类似葡萄糖的结构，这导致在进行糖酵解代谢的细胞中通过 GLUT1 转运蛋白摄取。18F-FDG的优势在于其缺乏特异性——其摄取机制的普遍性使其广泛用于多种恶性肿瘤的分期、再分期和治疗监测。尽管新的放射性示踪剂越来越多地用于特定类型的癌症，而早期临床开发中的其他药物可能会挑战 18F-FDG 作为主要的通用癌症成像放射性药物的作用，但一些进展可能会在几年内保持18F-FDG 的高度相关性来。

图|一名 24 岁男性Epstein-Barr 病毒相关淋巴瘤患者在全身治疗前后

基于生长抑素受体的成像和治疗

由神经内分泌细胞组成的肿瘤通常会在其表面表达大量的生长抑素受体 (SSTR)，尤其是 SSTR 亚型2。这提供了一种通过应用高亲和力 SSTR 配体进行成像和治疗的方法。多年来，SPECT 放射性示踪剂¹¹¹In-pentetreotide (OctreoScan) 一直用于这种情况下，通常用于成像，尽管使用高剂量时，治疗是可能的。然而，目前神经内分泌肿瘤的分子成像和治疗范例是基于 PET 放射性示踪剂 ⁶⁸Ga-DOTATATE（或几种密切相关的药物之一）及其治疗类似物 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE。

图|一名患有转移性小肠神经内分泌肿瘤的 74 岁女性的PET/CT成像，注射⁶⁸Ga-DOTATATE

基于成纤维细胞活化蛋白的成像

成纤维细胞激活蛋白 (FAP) 是各种癌症成像和治疗的快速新兴靶点。FAP 是分子成像应用的绝佳靶点，因为它有限的正常组织分布以及在癌症相关成纤维细胞上的高表达。目前，已经出现了一些很有前景的潜在应用。如，一种⁶⁸ Ga 标记的 FAP 抑制剂（⁶⁸Ga-FAPI) 改变了 19 名患者中的 10 名 (53%)的分期。此外，鉴于¹⁸ F 标记化合物的固有优势，研究人员已开始用放射性氟标记基于 FAPI 的放射性示踪剂。

感染成像

最后，作者还介绍了感染成像。由于使用化学疗法、免疫疗法、干细胞移植和其他治疗方式，许多癌症患者的免疫功能低下。因此，它们容易受到许多生物体的感染，包括典型的社区获得性病原体和非典型病毒、细菌和真菌。癌症患者也经常被成像，这意味着即使是亚临床感染也可能暴露出来。

大多数病原体相对于人类宿主所拥有的完全不同的代谢途径表明细菌特异性分子成像可能是可能的。已经研究了几种利用独特病原体代谢的放射性示踪剂，并取得了不同程度的成功。这应该仍然是一个活跃的调查领域，因为识别病原体的重要性，否则这些病原体可能难以通过侵入性采样获得，以及适当的抗生素治疗对避免发病率和死亡率的影响。例如，有研究证明，肠杆菌属感染可以用2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-山梨糖醇特异性成像，这是一种哺乳动物细胞不使用的放射性标记糖衍生物。将放射性示踪剂用于细菌特异性代谢途径可能与对宿主炎症细胞特异性高于 18F-FDG 的药物的进一步研究相吻合。

图|使用病原体特异性正电子发射断层扫描对患者的肠杆菌感染进行成像

挑战、潜力和未来方向

凭借广泛的模式和众多可用的探针和技术，分子成像不是一个技术受限的领域。临床前发现的步伐远远领先于新发现被临床转化的速度。其中一些与临床前工作的内在优势、BLI 等简便技术的可用性以及可以确定有意义的肿瘤学结果（例如，总生存期）的速度有关。然而，还有一个压倒一切的监管环境限制了新分子显像剂的有效转化。

无论美国的监管环境如何，新的分子成像方法将继续在世界范围内被采用，作为改进癌症诊断和治疗的手段。具体而言，治疗诊断学已为未来几年的快速扩张做好了准备。如上所述，核医学医师有责任带头确保患者能够获得新的放射性药物疗法，并且这些疗法可以在核医学科室安全有效地实施。

越来越多地使用治疗诊断剂来管理癌症将与人工智能在几个相关应用中的使用相吻合。在这种情况下，我们通常会提到弱人工智能，即基于神经网络的人工智能算法，可以从现有数据中学习，并在接触到新数据时做出相关和准确的判断。

简而言之，人工智能和分子成像的融合有望从根本上改变我们在疾病诊断中的成像方法。这两个领域将以协同方式相互影响。当前的分子显像剂将继续使用，生成可用于开发 AI 算法的大型数据集。从分子成像中获得的重要生物信息在推动人工智能产生有意义的临床结果预测的能力方面将特别高产。反过来，人工智能将推动新的分子成像放射性示踪剂的开发，将有助于从分子成像研究中提取重要信息，这些信息对于人类视觉检测来说过于微妙，并将为转诊临床医生和患者提供强大的预后信息。

参考文献：

Rowe,SP, Pomper, MG. Molecular imaging in oncology: Current impact and futuredirections. CA Cancer J Clin. 2021.

https://doi.org/10.3322/caac.21713